【文章內容簡介】 國內雖然對該制劑的研究報道很多，但真正上市的 HBS 品種卻很少。造成這種現(xiàn)狀的原因是多方面的，主要是該制劑的技術評價標 準很難把握，比如胃內生理因素的影響、進食狀態(tài)、飲水量等存在爭議， 這就為該制劑的技術審評 造成了一定的阻礙 。只有完全解決了這些關鍵性的技術問題 ,才可能更好的推動該制劑的發(fā)展與廣泛應用。隨著我國對胃漂浮制劑研究的增多與深入，相信在不久的將來可以解決目前存在的 這些問題，同時 借鑒國際上最新科技成果 ，對胃漂浮片制定統(tǒng)一的技術評價標準，做到對胃漂浮片的技術評價上有據(jù)可依， 為 我國人民提供 質量上乘、療效顯著的 的可選擇藥物。 中藥胃內漂浮緩釋制劑 具有 緩慢溶解、擴散 的特點。它 既充分體現(xiàn)胃內漂浮制劑自身特點，又具有獨特優(yōu)勢： （ 1） 可發(fā)揮中藥 獨 具 的 長效特點， 善 長 治療慢性病的優(yōu)勢； （ 2） 降低毒副 作用 ， 比 一般制劑生物利用度 要高很多 ； （ 3） 可減少用藥次數(shù)和用藥量，掩蓋 異 味并減少對胃的刺激性； （ 4） 降低劑量、減少服藥次數(shù)； （ 5）可以 美化成品外觀，方便患者 服用 。 雖然現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了一些 中藥緩釋劑型，但 在胃漂浮片中的應用還 不是很多，因為中藥成分 較復雜，性質也各不一樣，因此適用于中藥現(xiàn)代化給藥系統(tǒng)研究的 劑型設計理論、制備技術平臺、質量評價方法都非常少，所以目前還處在初級階段。日后應積極創(chuàng)新，重點應加強面向具有多成分、多靶點特色的中藥復方給藥系統(tǒng)，中藥藥效的物質基礎和作用機制的研究，重視中藥提取物的理化性質、物藥劑學和藥物動力學的研究 ，深入了解劑型設計的優(yōu)越性 。將這些技術 更好的 應用于療效較好、不良反應小的中藥領域 研究上 ， 對于開發(fā)現(xiàn)代中藥制劑、發(fā)展民族醫(yī)藥工藝、振興中醫(yī)藥事業(yè)將具有重要的戰(zhàn)略意義， 必將取得良好的經(jīng)濟效益和社會效益 。因而 胃漂浮片在中藥制劑的研究中將會有廣闊的發(fā)展前景。 課題 目的和意義 理想 的藥物應具有成本低、見效快、不良反應少、方便服用等特點，因此對于優(yōu)化藥物的功效來說，藥物劑型的研究顯得尤為重要。一般藥片在胃內的滯留時間為哈爾濱商業(yè)大學畢業(yè)設計（論文） 5 2h 左右。由于胃腸道體系的復雜性與生物體間存在差異，使胃排空速率具有不確定性，導致藥物在體內的傳遞行為也具有了不確定性。而胃漂浮片是一類能延長藥物在胃內的滯留時間，對于改善藥物的吸收，降低毒副作用，提高其生物利用度，并減少服用次數(shù)的新型制劑。由此可見，胃漂浮片的研究對提高我國制劑水平、減少對發(fā)達國家制劑的依賴無疑具有重大意義 哈爾濱商業(yè)大學畢業(yè)設計（論文） 6 2 胃漂浮片的研究進展 胃漂片的 釋藥原理及動力學規(guī)律 胃漂浮片通常是由主藥、一種或多種親水膠體及其他輔料，根據(jù)流體動力學原理而設計制成的一種不崩解的親水性骨架片。 釋藥原理 胃漂浮片口服與胃液接觸后，外層凝膠開始膨脹，在制劑表面形成一層凝膠屏障，使凝膠骨架水化速度減慢，維持骨架的密度小于胃內容物的密度，因而能漂浮在胃液之上，并延長了其在胃的藥物儲庫中的時間，因而不受胃排空的影響，緩慢從凝膠骨架中向胃液中擴散，從而被吸收部位有效吸收，延緩了作用時間。 胃漂浮片的 釋放機理根據(jù)是否含有起泡劑可分成兩種 ： （ 1）含有起泡劑的制劑 ：這 類片劑一般使用碳酸鹽作為起泡劑，常用的起泡劑是碳酸氫鈉。當藥物與胃液接觸時，起泡劑與胃液首先發(fā)生化學反應，生成了二氧化碳，此時片劑開始漂浮，親水性凝膠經(jīng)二氧化碳擴散包圍后，在片劑表面形成一層不透水的凝膠屏障，有效控制藥物的釋放。膨脹后的片劑體積增大，密度減小 ，處于漂浮狀態(tài)，很難正常通過幽門，因此滯留在胃中的時間有效延長 。（ 2）不含起泡劑的制劑 ： 當藥物與胃液接觸時，基質中的孔隙使藥片漂浮起來，而親水性凝膠也在此時水化膨脹起來了，其它過程與（ 1）相同。 釋藥的動力學規(guī)律 胃漂浮片藥物的體外釋放，可 以通過多種動力學公式進行描述，其中多數(shù)符合Higuchi 方程 (即釋放量與時間的平方根呈線性關系 )和 KorsemeyerPeppas 經(jīng)驗公式 ［ 16］(即釋放量與時間的 n 次方成正比關系，大部分胃漂浮片在釋放過程中擴散和溶解同時進行，因此 n 處于 之間 )。另外，少數(shù)胃漂浮片的體外釋放符合零級或一級動力學 ［ 17］ 。 張朔 等 ［ 18］ 曾進行了胃漂浮片在家兔體內的動力學研究實驗， 對自制受試制劑和參比制劑進行 了 動物單劑量口服實驗 ， 比較 了 其藥動學特征 ，證實了胃漂浮片的藥代動力學規(guī)律均符合血管外給藥一級吸收二室模型。 胃漂浮片的輔料及處方實例 將藥物制成任何一種劑型的制劑都必須使用一定的輔料，有時甚至需要同時使用哈爾濱商業(yè)大學畢業(yè)設計（論文） 7 幾種輔料。 胃漂浮片的制備，需要使用適當?shù)妮o料（如賦形劑、附加劑），使制劑中藥物的釋放效果達到設計的要求，確保藥物可以以一定的速度到達病患部位并且在體液中維持一定濃度，減小藥物的毒副作用，獲得預期療效。因此，輔料的理化性質極其質量對胃漂浮片的質量起著關鍵作用。對新型輔料的研究也至關重要。 胃漂浮片的一般輔料 親水性凝膠骨架材料 親水性凝膠骨架材料 是目前胃漂浮片最常用的 輔料。親水性凝膠材料 在 遇到胃內容物以后能迅速形成一層膠體屏障膜，使藥片處于漂浮狀態(tài)，并且能有效控制藥片的溶解、釋放的速率。 粘度高的骨架材料密度小 ,可膨脹體積大，一般漂浮性能較好。Gerogianni、 Rekkas 等 ［ 19］ 通過研究多種不同水凝膠材料與其漂浮性能的關系得出結論：相對分子質量越大，溶解速率就越慢，漂浮性能也越好。因此制備胃漂浮片，我們一般選擇分子量大、疏水性能好的材料以提高藥片的漂浮性能。 在處方中，一般將骨架材料混合使用，如：選用乙基纖維素和梭甲基纖維素鈉的聯(lián)合應用 ,從而更好的控制水化速度。還可 以選用非纖維素衍生物的其他高分子材料 ， 如聚乙烯毗咯烷酮(PVP)混合使用。 親水性凝膠材料分為天然與合成兩大類。目前，常用的親水性凝膠主要有纖維素類高分子材料如輕丙甲纖維素 (HPMC)、輕丙纖維素 (HPC)、甲基纖維素 (MC)、竣甲纖維素鈉 (CMCNa)等 ,它們都屬于合成的高分子材料，其中，最為常用的是 HPMC。HPMC 能以較慢速率溶解在冷水中，還可以在熱水中發(fā)生溶脹作用，利用此種特性，便可以控制藥物水化作用的時間及保持凝膠狀態(tài)的時間長短 ［ 20］ 。 HPMC 的商品名為Methoeel(DowChemieal),有 K、 E、 F 三種系列， K 系列含有經(jīng)丙氧基比例較大，而 F系列含有甲氧基比例較大。常用的天然高分子材料有明膠、阿拉伯膠、果膠、殼聚糖、黃原膠與海藻酸鈉等。周毅生等 ［ 21］ 提出，對于含多糖類成分較高的中藥提取物，如果使用高黏度緩釋骨架材料，會對其有效成分溶出起到強烈的阻滯作用，應該選用黏性較低的緩釋性材料。 Rogue 等 ［ 22］ 曾對 63 種凝膠材料進行了漂浮性能、硬度、粘度等一系列指標的評定 ,篩選出了四種最適合制備胃漂浮片的 HPMC 材料 ,它們分別是MethoeelE4m、 F4m、 K15m 和 K100m。 助漂浮劑 胃漂浮片最大的特點就是能在胃中持續(xù)漂浮，延長釋放藥物的時間。因此，持續(xù)浮力是設計胃漂浮片要考慮的重要因素，是檢驗漂浮性能的重要指標。 Timmermans等通過實驗記錄了胃漂浮片在人工胃液中的漂浮情況與時間變化的關系曲線，反應了藥片持續(xù)漂浮的能力，建議用持續(xù)浮力作為體外測定藥片漂浮性能的標準。因此 只有哈爾濱商業(yè)大學畢業(yè)設計（論文） 8 藥片的持續(xù)浮力適合，才能使藥物達到理想的漂浮效果。如果藥物未能持續(xù)漂浮，那么它只是一種普通的緩釋片，藥效也將大大降低。 有些時候，僅僅只用親水凝膠，達不到預期的漂浮效果。為了增強藥片的漂浮性能，可 以添加低密度、疏水性的材料，如油類、高級醇、蠟質等，這樣不但可以增加載藥量，還可以防止藥物內含的空氣外溢，并維持藥物的漂浮狀態(tài)，延緩釋放藥物的時間，藥物在水化前便開始漂浮。添加起泡劑也可增強漂浮性能。常用的起泡劑為碳酸鹽，如碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸鈣等。使用起泡劑過程中要注意用量，用量太少則漂浮性能提高不明顯，用量過多則會導致藥物的突然釋放或者是藥物骨架的崩裂。有研究表明：檸檬酸與碳酸氫鈉以 ： 1的比例混合可以達到最佳效果。 整釋藥速度的附加劑 在胃漂浮片中，可以根據(jù)實際需要來控制藥物的釋放速率。如果需要加快釋放藥物的速率，可以添加甘露醇、乳糖、微晶纖維素等抗壓性良好的物質，或者添加適量的聚乙烯毗咯烷酮 (PVP，致孔劑 )， PVP 可以使骨架出現(xiàn)孔隙，從而加快釋放速率。如果需要延緩釋放藥物的速率，可以加入惰性成分，比如添加聚丙烯樹脂等材料，使藥物達到一定 PH 值時才能溶出。另外，還可以對片劑進行包衣。包衣材料應對片芯的起漂性能和釋放速度影響不大。相對理想的衣膜具有較好的滲透性，這樣有利于藥物的釋放；還要有一定的張強度，這樣就可以保證束縛足夠多的氣體而使藥 片漂浮，又可以避免衣與芯間孔隙太大難以膨脹，延長起漂時間，而影響藥物的釋放。使用聚丙烯酸樹脂等包衣材料，可以防止因二氧化碳釋放過量而引起的裂片現(xiàn)象發(fā)生。 其他輔料 在不影響制劑滯留漂浮的原則 ［ 23］ 下 ,可根據(jù)實際加入適量的附加劑。如在研究丹參胃漂浮型控釋片制備工藝中加入十八醇為助漂劑，提高了漂浮性能；丁秀芹等在研制石杉堿甲胃漂浮片的過程中添加適量的發(fā)泡劑 NaHCO3，與胃酸反應生成 CO2氣體來實現(xiàn)漂浮 ［ 24］ ； 碳酸氫鈉的含量對胃漂浮片的漂浮性能影響很明顯 ［ 25］ ，隨著其含量的增加胃漂浮片的 起漂時間可以逐漸縮短。需要注意的是，碳酸氫鈉的含量增大到一定程度時會破壞凝膠層，影響釋放的結果。因此，制備胃漂浮片時應注意控制起泡劑的用量。 還可加入可溶性成分如乳糖、甘露醇等 , 調節(jié)釋藥速度，利于釋藥；加入惰性成分如添加聚丙烯酸樹脂 Ⅱ 、 Ⅲ 等延緩釋藥；加入表面活性劑，增加親水性；根據(jù)制劑的需要加入潤滑劑、穩(wěn)定劑等。如果藥物的吸濕性較強 ,在壓片時發(fā)生粘連 ,可以增加硬脂酸鎂的用量來避免這種現(xiàn)象的發(fā)生 ,同時又能增加片劑的漂浮性 ,調節(jié)釋放藥物的速率 ［ 26］ 。 哈爾濱商業(yè)大學畢業(yè)設計（論文） 9 胃漂浮片的新型輔料 乙基纖 維素 乙基纖維素是一種無毒、無藥理活性、理想的不溶性載體材料，具有較高的化學穩(wěn)定性。利用固體分散技術制備緩釋制劑，使其具有緩釋作用。乙基纖維素較多地用于片劑、丸劑等的緩釋包衣，但由于其單獨包衣時形成的衣膜性能效果不大理想，因此常與一些水溶性的成膜材料混合應用，來獲得適宜釋藥的包衣膜。 甲殼糖 甲殼糖是一種新型輔料，是甲殼素被脫去乙烯基的產(chǎn)物 。 甲殼素及其衍生物不僅有豐富的自然資源，而且口服無毒、無皮膚和粘膜刺激，與人體有著很好的相溶性，在制藥中廣泛應用，可以用作片劑的崩解劑或是粘合劑 ，同 時可以降低藥物對胃腸道的刺激 ， 作為緩控釋制劑的賦形劑和膜材料 以制備緩控釋制劑，甲殼糖可以控制藥物釋放速度，延長有效治療時間 ， 結果表明，該緩釋制劑在水和人工胃液中均有明顯的緩釋作用，微球的收率為 90%以上 ［ 27］ 。甲殼糖還可作凝膠劑基質、口腔給藥的生物粘附劑、及膜材料來制備傷口愈合制劑。 聚乳酸類生物降解的聚合物 聚乳酸類生物降解 所產(chǎn)生的 聚合物 ，具有 生物降解 能力，是一種 共聚物。 體內降解的 產(chǎn)生的 乳酸， 是機體 內正常糖類代謝 過程中 的產(chǎn)物 ，其無毒 ，無刺激性，并具有可塑性和可溶性 ，特別是良好的生物相溶 性 ，其獨特的性能 可 運用于制成多種緩釋制劑，使制劑能持續(xù)地釋藥達數(shù)日或數(shù)月之久。 處方實例 近年來，在選擇親水性凝膠材料制備胃漂浮片的研究上，有許多國內外的報道介紹了以卡波姆、 HPMC（聚合物材料）為代表的胃漂浮片的處方實例。 甘草胃漂浮片 甘草胃漂浮片 ［ 28］ 的最優(yōu)處方（ 1000 片用量）：甘草浸膏粉， 50g；丙烯酸樹脂 IV，280g； HPMC， 50g； PVPK30， 30g；微晶纖維素， 10 克；硬脂酸， 5g。制備工藝：將各種物質混合均勻 ,過 100 目篩并加入適量的脂酸鎂混勻 ,用 直徑為 12 mm 的沖頭 ,將粉末壓制成平弧片 ,采用直接壓