外文翻譯--腫瘤治療的優(yōu)先目標(biāo)：生存素中文-其他專業(yè)(編輯修改稿)
2025-02-24 00:41 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 用，生存素已描述為一個結(jié)蛋白（圖 2）。除了有 抑制細(xì)胞凋亡的作用外，生存素還參與各種細(xì)胞有絲分裂的分裂過程。生存素另一個顯著的功能是圍繞其定位在有絲分裂器 [ 67 ]。生存素是染色體一個組成部分的復(fù)合體（ CPC），從而作為染色體的一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)去隔離胞質(zhì)分裂 [ 68 ]。 CPC 定位于著絲粒和隨后的中央主軸結(jié)合成中間體。生存素與其他兩個組件形成復(fù)雜中間體， INCENP（內(nèi)著絲粒蛋白抗原），和Borealin，調(diào)節(jié)的酶的組成部分，定位，極光激酶 B 和著絲粒 [ 68 ]，隨后，有利于染色體排列，在有絲分裂中分離胞質(zhì)。此外，它已被表明， DNA 損傷誘導(dǎo)的激酶 2（ Chk2 活化）快速從線粒體釋放，因此生存素抑制細(xì)胞死亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存 [ 69 ]。 DNA 損傷的刺激也可以穩(wěn)定 p53 基因，這反過來又可以壓制生存素轉(zhuǎn)錄和幫助平衡激活 CHK2 以促進(jìn)半胱天冬 [29]生存釋放和激活。此外生存素與微管結(jié)合促進(jìn)紡錘體的形成 [70。在微管組裝的生存素在有絲分裂中與CDK1 磷酸化。因此，生存素穩(wěn)定的存在于有絲分裂中，抑制有絲分裂的細(xì)胞死亡 [38]圖 2。通過這些途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)育表達(dá)。生存素是染色體復(fù)合體的一種成分（ CPC）也是調(diào)節(jié)染色體分離和胞質(zhì)分裂的關(guān)鍵物質(zhì)。生存素與其他兩個中間 體成分結(jié)合， INCENP（內(nèi)著絲粒蛋白抗原）和 Borealin，規(guī)范定位著絲粒的組成部分極光激酶 B 酶。極光激酶 B 與 CPC 自動發(fā)生磷酸化結(jié)合，促進(jìn)染色體的正確定位，在有絲分裂中分離胞質(zhì)分裂。此外， DNA 損傷誘導(dǎo)激活激酶2（ Chk2 的）導(dǎo)致線粒體快速釋放生存素，抑制細(xì)胞死亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存。DNA 損傷也穩(wěn)定野生型 p53，生存素表達(dá)和轉(zhuǎn)錄幫助平衡這個途徑。 生存素誘導(dǎo)化療 早期的數(shù)據(jù)表明，生存素在腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn) [ 71 ]對化療藥物的耐藥性。這一研究， HeLa 細(xì)胞的腺病毒載體由微管穩(wěn)定劑紫杉醇誘導(dǎo)（又 稱紫杉醇）表達(dá)抗凋亡生存素。隨后，它表明野生型生存素抑制紫杉醇的細(xì)胞毒性從而誘導(dǎo)人卵巢 [ 72 ]強制表達(dá)前列腺癌細(xì)胞系 [ 73 ]和紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞周期，阻滯導(dǎo)致生存素的表達(dá)增加 [ 74 ]。如上所述，生存素表達(dá)顯著提高已在多種腫瘤中的報道，包括肺癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，前列腺癌，膀胱癌，喉癌，乳腺，子宮，肝細(xì)胞，軟組織肉瘤，腎，胰腺，惡性淋巴瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，和胃的癌癥，以及在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如骨髓增生異常綜合征和急性白血病 – 56,75 [ 53 ]。高水平的生存素表達(dá)也已在結(jié)腸癌細(xì)胞株的抗腫瘤的觀察腫瘤壞 死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（ TRAIL） [ 76 ]，以及 [ 77 ]和前列腺癌 Int. 甲狀腺癌細(xì)胞株耐順鉑 [ 78 ]。生存素還建議誘導(dǎo)阻力氟他胺抗雄激素治療前列腺癌細(xì)胞 [ 79 ]。這些數(shù)據(jù)表明是令人興奮的，更有效的化療方法可以結(jié)合生存素開發(fā)抑制劑。 也有證據(jù)表明，生存素抑制輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。在實驗中使用胰腺癌細(xì)胞株，生存素 mRNA 表達(dá)與放射敏感性呈負(fù)關(guān)系 [ 80 ]。在相同的一組實驗，用亞致死劑量照射處理后生存素的表達(dá)增加。生存素表達(dá)與放射敏感性之間的這種反比關(guān)系也 已經(jīng)在大腸癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤細(xì)胞系 [81,82]觀察到。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，生存素的抑制也有可能提高放射治療對癌癥患者的影響。 生存素作為癌癥的診斷標(biāo)記物 正如上面提到的，在腫瘤細(xì)胞中生存素的表達(dá)是完全不同于正常細(xì)胞的。在過去的幾年中已經(jīng)成為一個潛在的惡性腫瘤的早期預(yù)測。在對口腔癌前病變的研究， 33%的癌前病變（無惡性進(jìn)展）和 94%癌前病變發(fā)展成成熟的鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)生存素 [ 83 ]。有趣的是，從這些癌前病變轉(zhuǎn)化的腫瘤保留他們的 100％的生存陽性。這些報告表明，生存素可作為為在早 期階段診斷惡性腫瘤的一個標(biāo)記。 生存素作為癌癥的預(yù)后指標(biāo) 生存素在 mRNA 和蛋白水平的過度表達(dá)似乎具有更高的惡性程度和降低其存活率，在不同的癌癥細(xì)胞中如：食管癌的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 [ 85 ]， [ 86 ] [ 87 ]，肺癌，非霍奇金淋巴瘤，和乳腺癌患者 [ 88,89 ]。研究 55 例原發(fā)性肝癌患者的后肝切除術(shù)發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)率明顯高于生存素表達(dá)為陽性的腫瘤。此外，生存素陽性的患者康復(fù)率明顯低于生存素陰性患者 [ 84 ]。同樣的上述生存素水平 [ 89 ]的生存和復(fù)發(fā)率之間的相關(guān)性在許多其他癌癥患者的報告是 一致的。有趣的是，一些報告表明，生存素的定位為預(yù)后標(biāo)志物。一個膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者報告表示，細(xì)胞質(zhì)生存素水平對預(yù)后沒有任何影響，與生存素細(xì)胞核定位相比，核生存素水平 [ 86 ]患者生存率明顯降低。另一方面，核生存素水平并沒有顯示與肺癌（ NSCLC）患者小細(xì)胞生存率相關(guān)關(guān)系 [ 90 ]。因此，使用生存素作為一個總的預(yù)后指標(biāo)，需要進(jìn)一步的驗證，然而，到目前為止發(fā)現(xiàn)幾個潛在的生物標(biāo)志物明確顯示癌癥的標(biāo)志。 生存素的靶向治療 一直專注于開發(fā)生存素為靶點來治療癌癥方法。開發(fā)靶向生存素藥物，可能最 初看起來很難，因為生存素不是一種酶，也不是一種細(xì)胞表面蛋白。然而，實現(xiàn)生存素抑制的最優(yōu)效率已取得相當(dāng)大的進(jìn)展。這些策略已使用了多種方法驗證，如圖 3 所示。其中最有前途的治療方法在下面討論。圖 3 生存素靶向治療。大類的靶向生存素治療藥物在圖中描述。這樣的治療藥物包括在轉(zhuǎn)錄水平抑制生存素基因的轉(zhuǎn)錄抑制劑（如啟動子（一），反義寡核苷酸，核酶，和 siRNA（一），（ b）在翻譯水平抑制生存素（如 CDK 抑制劑（ B）和 HSP90 抑制劑（ B）），（ C）包括
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