【正文】 量 反應(yīng) (效應(yīng) )研究 ○ 確定毒作用的靶器官 ○ 確定損害的可逆性 實驗動物物種選擇 ○對受試物在代謝、生化和毒理學(xué)特征與人最接近的物種； ○選擇自然壽命不太長的物種； ○易于飼養(yǎng)和實驗操作的物種； ○經(jīng)濟并易于獲得的物種。 物種選擇 ○急性毒性試驗常用 大鼠、小鼠、狗 ○亞慢性、慢性毒性試驗常用 大鼠、狗 ○皮膚刺激試驗和致敏試驗常用 豚鼠 ○皮膚刺激試驗和眼刺激試驗常用 兔 ○遺傳毒理學(xué)試驗多用 小鼠 ○致畸試驗常用 大鼠、小鼠和兔 ○致癌試驗常用 大鼠和小鼠 ○遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗常用 母雞 染毒途徑 毒理學(xué)試驗中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。 二、對受試物的要求 ? 以單一已知化學(xué)成分為原料的受試物；含有多種原料的配方產(chǎn)品 。 ?未發(fā)現(xiàn)有毒或毒性甚微以及較大數(shù)量人群有長期食用歷史 ， 第一 、 二階段的毒性試驗 ， 必要時第三階段毒性試驗 。 ? 用水提物配制生產(chǎn)的保健食品 ， 如服用量為常規(guī)用量 ，一般不要求進行毒性試驗 。 致畸試驗 雄鼠 雌鼠 陰栓 └┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┤ （ 天 ） 孕 0 7 ←─ 染毒 ─→ 16 20 處死檢查 活胎 、 吸收胎 、 早死胎 、 晚死胎 ┌─────┼─────┐ 大鼠 外觀畸形 骨骼畸形 內(nèi)臟畸形 4. 致畸試驗結(jié)果的判定 以 LD50或 30天喂養(yǎng)實驗的最大未觀察到有害作用劑量設(shè)計的受試物各劑量組 ， 如果在任何一個劑量組觀察到受試物的致畸作用 ， 則應(yīng)放棄該受試物用于保健食品 ， 如果觀察到有胚胎毒性作用 ，則應(yīng)進行進一步的繁殖試驗 。 3. 對配伍模式進行毒性研究。 （ 3）與歷史性對照比較，同時進行的陰性對照應(yīng)在歷史性對照的均數(shù)177。 ? 個人經(jīng)驗和個案報告作為因果關(guān)系的證據(jù)不充分，應(yīng)發(fā)展循證醫(yī)學(xué)。注意點 ? 立題 ? 主管單位咨詢 ? 與檢驗單位協(xié)商：○原料配方，○受試樣品（質(zhì)量、溶解性、樣品前處理）， ○申報功能，○人擬用量。 統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義 ○在評價毒理學(xué)試驗結(jié)果時，要綜合評價實驗結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義 ○一般來說，具有統(tǒng)計學(xué)意義是具有生物學(xué)意義的必要條件之一。 安全性評價考慮的因素 ? 試驗指標的統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義： ? 生理作用與毒性作用： ? 時間 毒性效應(yīng)關(guān)系： ? 特殊人群和敏感人群： ? 人的可能攝入量較大的保健食品： ? 含乙醇的保健食品： ? 動物年齡對試驗結(jié)果的影響 ? 安全系數(shù) ? 人體資料 ? 綜合評價 ? 保健食品安全性的重新評價：必要時 四、安全評價工作中的有關(guān)問題 1. 原料的安全性是建立在長期食用、藥用的經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)的全面的毒理學(xué)研究資料尚不完整，尤其是改變了傳統(tǒng)的食用方式時。 3. 30天喂養(yǎng)試驗 最大未觀察到有害作用劑量大于或等于人的可能攝入量的 100倍 ， 可進行安全性評價 。 《以酶制劑等為原料的保健食品評審規(guī)定》衛(wèi)法監(jiān)發(fā) [2023]100號 ① . 提供明確的產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)式、物理化學(xué)性質(zhì)，配 體與金屬離子之比、游離元素和總元素之比； ② . 提供氨基酸螯合物定性、定量的檢測方法（包括 原料和產(chǎn)品）以及衛(wèi)生部認定的檢驗機構(gòu)出具的 驗證報告； ③ . 毒理學(xué)安全評價資料 ④ . 國內(nèi)外該氨基酸螯合物用于食品生產(chǎn)的文獻資料。 ?該原料原則上按以下四種情況確定試驗內(nèi)容 。不確定系數(shù) 不確定系數(shù) 100倍 物種間差異 10倍 個體間差異 10倍 毒效學(xué) 毒動學(xué) 毒效學(xué) 毒動學(xué) () () () () 二。 ○成年的健康（雄性和雌性未孕）實驗動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。最常用的 染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮途徑。 ? 提供原料來源 、 生產(chǎn)工藝 、 推薦人體攝入量 、使用說明書等有關(guān)資料 。 ?國際組織已對其進行過系統(tǒng)的毒理學(xué)安全性評價 ，先進行第一 、 二階段毒性試驗 。 如服用量大于常規(guī)用量時 ，需進行急性毒性試驗 、 三項致突變試驗和 30天喂養(yǎng)試驗 ， 必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗 。 其它毒理學(xué)試驗 最大未觀察到有害作用劑量大于人的可能攝入量的 100倍進行安全性評價 。 4. 有益作用與有害作用的權(quán)衡與判定。 3SD 范圍之內(nèi)，否則應(yīng)重新試驗。 ? 應(yīng)發(fā)展中藥藥材．復(fù)方的毒理學(xué)研究及安全性數(shù)據(jù)庫。 亞慢性毒性實驗 WBC計數(shù) 與陰性對照組比較， —， P； +， P； ++， P 劑量組 實驗 1 實驗 2 實驗 3 高劑量 ++ － + LOAEL ？ 中劑量 + LOAEL + － NOAEL？ 低劑量 － NOAEL － － 四。 ○ 第 Ⅱ 種情況是具有生物學(xué)意義但無統(tǒng)計學(xué)意義 ， 這可能是因為該事件的發(fā)生是極端罕見的 。 ?試驗組與對照組動物腫瘤發(fā)生率雖無明顯差異 ，但試驗組中發(fā)生時間較早 。 ? 如三項試驗均為陰性 ， 則進入下一步的毒性試驗 。 益生菌類及真菌類 可用于保健食品的