【正文】 新版 GMP的主要 改變 8 34 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 二． 常見問題與相關(guān)隱患 1. 組織保障上的缺陷 2. 藥品研發(fā)體系中存在的問題 3. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系 （ GMP）中存在的問題 4. 藥物警戒體系中存在的問題 5. 相關(guān)隱患 組織 管理結(jié)構(gòu)上的重大缺陷 ? 部分企業(yè)的質(zhì)量安全體系缺乏有效的組織機(jī)構(gòu)的管理支撐 ， 一般僅安排一位副總級(jí)領(lǐng)導(dǎo)兼管 ? 特別是一些大型集團(tuán) ， 由于生產(chǎn)場(chǎng)地均在下屬企業(yè)中 ， 所以集團(tuán)的安全管理形同虛設(shè) ， 而一旦發(fā)生問題可能對(duì)上級(jí)集團(tuán)的沖擊影響最大 ? 上市后的安全與風(fēng)險(xiǎn)控制幾乎為空白 ? 對(duì)于危機(jī)處理和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警未設(shè)立相關(guān)管理程序 ， 一旦發(fā)生安全事件極可能出現(xiàn)重大危機(jī) ? 通過一次安全事件壓力測(cè)試就可將問題暴露無遺 36 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /組織保障 藥品研發(fā)體系中存在的問題 1 1. 研發(fā)能力不足 ， 不能支撐標(biāo)準(zhǔn)提高 、 工藝改進(jìn)和生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移等 2. 研發(fā)機(jī)構(gòu)缺少負(fù)責(zé)日常監(jiān)控的 QA部門 3. 缺少規(guī)范的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室管理理念的管理 ? 目前研究人員習(xí)慣于大專院校等研究機(jī)構(gòu)的松散管理 ， 缺少藥物研發(fā)過程規(guī)范的和嚴(yán)格的管理 （ GLP） 4. 文件管理有待完善 ? 研討結(jié)果和階段性報(bào)告停留在口頭表達(dá) ， 未形成文件 ? 研究報(bào)告和記錄未制訂統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) ? 項(xiàng)目檔案中缺少與研究項(xiàng)目相關(guān)的項(xiàng)目立項(xiàng)及評(píng)估 、 研究方案 、實(shí)驗(yàn)記錄 、 檢驗(yàn)原始記錄 、 任何思路的改變及其原因 、 階段性結(jié)果 （ 包括所有失敗的結(jié)果 ） 和報(bào)告等內(nèi)容的完整資料 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /研發(fā)問題 37 藥品研發(fā)體系中存在的問題 2 5. 技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同有待完善 ? 技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同中缺少藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、 研發(fā)過程中所有的知識(shí)資料 、 雜質(zhì)研究等有關(guān)藥品安全責(zé)任方面的內(nèi)容 6. 知識(shí)轉(zhuǎn)移不徹底 ? 知識(shí)轉(zhuǎn)移的程度是考察技術(shù)轉(zhuǎn)讓的一個(gè)重要指標(biāo) ， 對(duì)一個(gè)產(chǎn)品的認(rèn)知程度將影響產(chǎn)品批準(zhǔn)上市后規(guī)?；a(chǎn)工藝的執(zhí)行性 、 過程質(zhì)量控制的策略 （ 即關(guān)鍵控制點(diǎn)和相關(guān)參數(shù)的設(shè)置和質(zhì)量監(jiān)控 ） 、 產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證和持續(xù)改進(jìn)的策略 ? 如果轉(zhuǎn)讓方?jīng)]有對(duì)雜質(zhì)的安全性缺少認(rèn)識(shí) ， 有可能引發(fā)產(chǎn)品的不良反應(yīng) ， 受讓方將不得不承擔(dān)后續(xù)的研究工作 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /研發(fā)問題 38 藥品研發(fā)體系中存在的問題 3 7. 雜質(zhì)研究重視不夠 ? 在研究中更多地側(cè)重于主成分的收率和產(chǎn)業(yè)化工藝放大 ，沒有把雜質(zhì)的形成機(jī)制和衍化過程 、 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)和安全性研究作為研究目標(biāo) 8. 缺少研究項(xiàng)目的退出機(jī)制 ? 在研究結(jié)果有著很多不確定性 、 項(xiàng)目失敗屬于正常的情況 ，缺少退出機(jī)制 ， 有可能導(dǎo)致本該退出的項(xiàng)目仍在繼續(xù) ， 造成研究經(jīng)費(fèi)浪費(fèi) ， 甚至掩蓋一些負(fù)面的研究結(jié)果而導(dǎo)致藥品安全隱患 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /研發(fā)問題 39 生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題 1 1. 質(zhì)量部門因地位 、 權(quán)限及人員數(shù)量等原因難以有效的開展動(dòng)態(tài)產(chǎn)品質(zhì)量管理工作： ? 企業(yè)質(zhì)量部的地位有待提升 ， 對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵活動(dòng)缺少監(jiān)督管理 ? 企業(yè)質(zhì)量部普遍沒有參與設(shè)備采購(gòu)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的制定 、 設(shè)備的選型等工作 ? 大部分企業(yè)的培訓(xùn)計(jì)劃均由各部門單獨(dú)提出培訓(xùn)需求 ， 由人力資源部門匯總報(bào)總經(jīng)理批準(zhǔn) 。 ? 用產(chǎn)品回顧性驗(yàn)證替代產(chǎn)品質(zhì)量回顧 9. 物料管理和供應(yīng)商審計(jì) ? 供應(yīng)商審計(jì)資料缺少供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)的核查表 ? 核查表中缺少對(duì)影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素的核查 ， 例如雜質(zhì)控制 、 關(guān)鍵物料 、 穩(wěn)定性研究等 ? 中藥材未按照藥典標(biāo)準(zhǔn)制定企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 并未進(jìn)行全項(xiàng)檢測(cè) ? 中藥提取物采購(gòu)行為可能會(huì)有法規(guī)問題 44 生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題 5 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /生產(chǎn)問題 ? 偏差僅涉及生產(chǎn)過程 ， 對(duì)倉(cāng)儲(chǔ) 、 運(yùn)輸 、 文件 、 質(zhì)量檢驗(yàn) 、培訓(xùn) 、 銷售等方面的偏差沒有納入偏差調(diào)查程序 ? 偏差向上報(bào)告的監(jiān)督機(jī)制不完善 ? 對(duì)違規(guī)操作雖均建立了懲罰程序 ， 但如果監(jiān)控不到位 ， 操作人員會(huì)有隱瞞不報(bào)的傾向 ， 不利于質(zhì)量管理 ， 不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題 ? 目前企業(yè)進(jìn)行偏差調(diào)查的目的 ， 不是調(diào)查偏差原因和制訂糾正和預(yù)防措施 （ CAPA） ， 防止類似情況再次發(fā)生 ， 減少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) ， 而只是為了產(chǎn)品放行 ? 有些企業(yè)雖建立了風(fēng)險(xiǎn)等級(jí) ， 但缺少分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn) ， 缺少有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法 ? 有些企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)是建立在是否影響批放行的基礎(chǔ)上 ， 是否影響放行僅取決于 QA的直觀判斷 ? 糾正和預(yù)防措施的跟蹤 、 評(píng)價(jià)不足 45 生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題 6 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /生產(chǎn)問題 生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題 7 QA監(jiān)控中存在的問題 ? 對(duì)自查中發(fā)現(xiàn)的問題 ， 所制定的措施只停留在糾正層面 ，未針對(duì)根本原因制定預(yù)防措施 ? 對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題缺少風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? QA部門對(duì)日常監(jiān)控報(bào)告缺少匯總 、 分析 、 調(diào)查和評(píng)估 ， 并未制定糾正預(yù)防措施 ? 所有企業(yè)每年會(huì)定期進(jìn)行自檢 ， 每個(gè)季度甚至每個(gè)月進(jìn)行專項(xiàng)檢查 ， 但對(duì)檢查的結(jié)果多停留在就事論事層面 ， 缺乏系統(tǒng)的分析和對(duì)根本原因的調(diào)查 ， 更加沒有針對(duì)根本原因制訂糾正和預(yù)防措施 ， 以防止問題再次發(fā)生 。 造成生產(chǎn)操作隨意性大 ， 如加快灌裝速度 、 降低滅菌溫度 、 減少滅菌時(shí)間 、 增加滅菌柜的裝載量 ? 監(jiān)控不到位 ， 檢驗(yàn)量不足 ， 檢驗(yàn)不到位 ? 藥物警戒： ? 生產(chǎn)企業(yè)在接報(bào)臨床出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后 ， 不但未積極應(yīng)對(duì) ， 反而又發(fā)貨 30萬瓶 ? 青海省局若一開始僅對(duì)企業(yè)罰款 ， 而不是及時(shí)通報(bào)全國(guó) 19 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 歷史回放： ? 1953年聯(lián)邦德國(guó)藥廠 Chemie Grunenthal開始研究沙利度胺 (反應(yīng)停 )對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 ， 研究中發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用 ， 能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng) ? 1957年 10月反應(yīng)停正式投放歐洲市場(chǎng) ， 被廣泛使用為鎮(zhèn)靜劑及預(yù)防妊娠性嘔吐 ? 1960年歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn) ， 本地區(qū)畸形嬰兒 （ 海豹胎 ）的出生率明顯上升 ? 1961年全世界市場(chǎng)召回及禁止上市 ? 1963年正式退市 ? 據(jù)保守估計(jì)因服用反應(yīng)停而導(dǎo)致畸形嬰兒有 8000人 ， 出生前就已經(jīng)因畸形死亡的嬰兒約 5000到 7000人 ? 德國(guó)公司 Chemie Grunenthal為此支付了 賠償 ， 被迫倒閉 20 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 老藥新用后續(xù)研究動(dòng)態(tài)： ? 1965年以色列醫(yī)生意外地發(fā)現(xiàn)反應(yīng)?？梢杂行У販p輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀 ? 1991年發(fā)現(xiàn)它有抑制腫瘤壞死因子 (TNFα )作用 —— 抗炎作用 ? 1994年發(fā)現(xiàn)它有抗血管新生作用 —— 抗腫瘤作用 ? 1998年美國(guó)聯(lián)邦食品和藥品管理局 （ FDA） 批準(zhǔn)沙利度胺作為一種治療麻瘋性結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售 ? 2022年美國(guó) FDA又審查并且通過了沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤 ? 2022年我國(guó) SFDA也批準(zhǔn)常州制藥廠有限公司沙利度胺原料藥和片劑的生產(chǎn) 21 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 在美國(guó)沙利度胺引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃： ? 根據(jù) FDA、 醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者處得到的信息進(jìn)行匯總 、 分析 ，制訂一個(gè)限制性處方的計(jì)劃：防止孕期服用 ? 在所有藥品標(biāo)簽上注明 “ 所有處方醫(yī)生 、 藥師和已登記患者 ， 在服用沙利度胺時(shí)必須嚴(yán)格遵循在 STEPS中列出的所有項(xiàng)目 ” ， 藥品包裝上的警示應(yīng)清楚鮮明 ? 將教育資料發(fā)至處方醫(yī)師和注冊(cè)藥劑師處 ， 確保所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全用藥的信息 ? 患者在服藥前應(yīng)簽訂知情同意書 ， 同時(shí)保證不將藥品分給他人服用 ， 女性患者還必須進(jìn)行妊娠測(cè)試 ， 此后定期復(fù)查（ 男女都應(yīng)避孕 ） ? 企業(yè)主動(dòng)進(jìn)行患者調(diào)查 ， 發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能 ， 及時(shí)告知 FDA ? 處方量?jī)H限 28天 ， 不能自動(dòng)續(xù)方 22 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 國(guó)家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 1 ? 高度關(guān)注國(guó)家權(quán)威部門網(wǎng)站 ? SFDA官方網(wǎng)站： ? 上市前研究： ? 國(guó)家藥品審評(píng)中心： ? 《 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定 》 ? 《 中