【正文】 (–) p= ITT population 1. Andr233。 et al. JCO 2022 1. Haller et al. ESMO 2022 2. Andr233。 p= HR=。 ? 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移藥物治療 ——Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy ? 可切除的 CRCLM Neo and adjuvant ? 可能切除的 CRCLM neoadjuvant ? 不可切除的 Conversion chemotherapy 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療選擇 ——Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy ? 可切除的 CRCLM ? 術(shù)前化療，短期判效，可短至 12周，最長 6周 ——高效率、準(zhǔn)確！個(gè)體化！（在體藥敏） ? 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：延長 DFS！ 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療選擇 ——Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy ? 可能切除的 CRCLM ?先手術(shù)不合適！ ?創(chuàng)造一切機(jī)會(huì)使之成為能夠切除的 CRCLM 可能切除者：手術(shù)前化療 ——仍首選！ 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療選擇 ——Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy ? 不能切除的 CRCLM ? 先手術(shù)仍然不合適！ ? 轉(zhuǎn)化性術(shù)前藥物治療 ? 創(chuàng)造一切機(jī)會(huì)使之成為能夠切除的 CRCLM 手術(shù)前轉(zhuǎn)化性化療 ——還是首選！ ? 一線聯(lián)合化療 RR 4555% ? 一線靶向藥物治療 RR 可以達(dá)到 5977% ? 肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)藥物反應(yīng)更好 ? 初治患者耐受性很好 ?循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)： 首選化療的信心！ 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療選擇 ——先進(jìn)行 藥物治療優(yōu)勢(shì) 結(jié)直腸癌同時(shí)性轉(zhuǎn)移無出血梗阻穿孔者 首選聯(lián)合化療而無需預(yù)防性常規(guī)手術(shù)切除原發(fā)灶 2022年 ASCO報(bào)告，來自 SloanKettering Cancer Center ? 從 20222022前瞻性數(shù)據(jù)庫中順序收集 233例同時(shí)性轉(zhuǎn)移 CRC，首選化療（ FOLFOX/FOLFIRI/IFL177。 ? 結(jié)果： ? PFS 11： ， P=； OS ： ， P= ? ORR 60%： 57% P= ? 轉(zhuǎn)移灶切除率 10%： % P= ? 副作用： 貝伐單藥 聯(lián)合用藥 ? 手足綜合癥 6% 12% ? 外周神經(jīng)病變 7% 20% ? 190。 Meta分析顯示 cetuximab組 OS、 PFS、 ORR均有顯著性差異 Van Cutsem, et al. ECCOESMO 2022 (abstract No. 6077) OS CRYSTAL和 OPUS研究 meta分析解讀 ? 該 meta分析結(jié)果需謹(jǐn)慎理解： –II期和 III期研究數(shù)據(jù)均采用 –兩個(gè)研究的終點(diǎn)不一樣： CRYSTAL研究用 PFS， OPUS研究用ORR；研究用藥也不一樣： CRYSTAL研究用以 irinotecan為基礎(chǔ)化療方案； OPUS研究用以 oxaliplatin為基礎(chǔ)方案 –大部分?jǐn)?shù)據(jù)均來自 CRYSTAL研究（占 79% 分析患者） –即使 OPUS研究的 HR=, meta分析也可能是陽性結(jié)果 –COIN研究結(jié)果應(yīng)納入，以充實(shí)以 oxaliplatin為基礎(chǔ)方案的數(shù)據(jù)。 Extracellular Domain (Binds Ligand) TM Domain Cytoplasmic Domain (Kinase Activity) KRAS在 CRC發(fā)病中的作用 ? 當(dāng) KRAS基因 發(fā) 生突 變時(shí) ， KRAS蛋白 (p21 ras)都 處 于活化 狀態(tài) ，無 論 EGFR是否激活 ? KRAS突 變 是 CRC早期 發(fā) 生的事件，在 40–45%的 CRC患者 會(huì) 出現(xiàn) ? KRAS突變與不良預(yù)后相關(guān) TK TK TK TK EGFR信號(hào)途徑抑制策略 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑：特羅凱、易瑞沙 抗 EGFR單克隆 抗體：愛必妥 抗 EGFR配 體抗體 雙特異性抗體 Immune effector cell ATP 西妥昔單抗的作用機(jī)制 ? 西妥昔單抗是一種嵌合型人 /鼠免疫球蛋白 G1 (IgG1) 的單克隆抗體 (70%人源化 ) ? 通過與正常和腫瘤細(xì)胞的 EGFR特異性的結(jié)合 ， 競(jìng)爭(zhēng)性的抑制其與表皮生長因子 （ EGF） 或其它配體如轉(zhuǎn)化生長因子 α的結(jié)合 。 et al. JCO 2022。 3. Haller et al. ESMO 2022 XELOX 5FU/LV 3yr3 (–) p= NO16968 NO16968 XELOX 5FU/LV 5yr3 XELOX (n=944) *中位觀察時(shí)間 : months **中位隨訪 : months 交叉試驗(yàn)比較 ITT population FOLFOX4 (n=672) % 3yr DFS 5yr DFS % % NO16968 (XELOXA)1* MOSAIC2,3** % Years 0 1 2 3 4 1. Haller et al. ESMO 2022 2. Andr233。 ? 西妥昔單抗與 EGFR的結(jié)合阻斷了受體相關(guān)的激酶的磷酸化和活化 ， 從而抑制細(xì)胞生長 ， 誘導(dǎo)凋亡 ， 減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生 。 西妥昔單抗 研究總結(jié) ? KRAS是第一個(gè)可以用于對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的靶向治療藥進(jìn)行選擇的生物標(biāo)記物，但西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案不能 顯著延長 KRAS野生型患者 OS ? 對(duì)于伊立替康耐藥的患者， 西妥昔單抗 聯(lián)合伊立替康治療較 西妥昔單抗 單藥治療能顯著提高 ORR和延長 TTP,但不能顯著延長 OS ? 相對(duì)于 BSC， 西妥昔單抗 顯著提高患者的總生存和無進(jìn)展生存 1 0 . 61 0 . 49 . 49 . 98 . 66 . 28 . 41 3 . 58 . 08 . 07 . 97 . 4貝伐珠單抗和西妥昔單抗 PFS數(shù)據(jù)比較 Hurwitz oncologist 2022 Saltz JCO 2022 Maughan ECCO 2022 Van Cutsem ECCO 2022 14 12 10 8 6 4 2 0 Avastin Placebo Cetuximab Placebo IFL XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX FOLFIRI P= p p . p= PFS (months) Avastin Placebo Avastin Placebo Cetuximab P