【正文】 基團(tuán)解離而得到 . 載體前體藥物分類(lèi) ? Bipartate:生物活性物質(zhì)和載體直接相連 ? Tripartate:載體通過(guò) link與藥物相連 ? Mutual prodrug:兩個(gè)藥物 (通常有協(xié)同作用 )相互連接 ,可互為載體 . ? 優(yōu)良的載體前體藥物一般符合下列標(biāo)準(zhǔn) : ,母體藥物的釋放要快 載體前藥的官能團(tuán)連接 ? 醇、酸和相關(guān)基團(tuán) 酯作為前體藥物的優(yōu)勢(shì)：普遍性，易制備，易調(diào)節(jié)親脂性 /親水性，利用電性和立體效應(yīng)調(diào)節(jié)穩(wěn)定性 ? 胺 ? 磺酰胺 ? 羰基化合物 醇做成酯的前藥 ? 有的酯不一定是體內(nèi)酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前藥 ? 琥珀酸酯可用來(lái)加快酯的水解 ? 酯的活性太高，可以增加立體障礙或者延長(zhǎng)脂肪酸的碳鏈來(lái)降低水解速率 ? 酸性介質(zhì)中給藥，醇可制成縮醛或縮酮的形式 中性介質(zhì)時(shí)比非離子化酯穩(wěn)定 抗風(fēng)濕藥物 胺制成載體藥物 ? 酰胺由于較難水解，較少用于前藥制備 ? 活化的酰胺，通常為堿性較弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前藥設(shè)計(jì) ? 氨基甲酸酯通常比較穩(wěn)定，但氨基甲酸苯酯（ RNHCO2Ph）可被血漿中的酶快速解離，可用于前藥 J. Med. Chem. 2022, 45, 744747 Amino Acid Prodrugs: Lysine and Alanine 抗驚厥藥物 Progabide 通過(guò)還原體系的載體前藥 ? 磺酰胺 ? 羰基 — 席夫堿，肟，縮醛，縮酮，烯醇酯，惡唑啉（ oxazolidine）， 噻唑啉（ thiazolidine） Bipartate 載體前藥舉例 ? 增加水溶性 C H 3 O O C H 3O HOOOOOOO HH OOOC H 3 OOC H 3OO HH OOOOOOC H 3 O O C H 3O P O 3 H 2 依托泊甙 BMY－ 40481 Tween 80，聚乙二醇，乙醇 提高吸收與分布的前藥 用于皮炎，瘙癢 抗青光眼藥物，易于穿透角膜 ? 作用于特定位點(diǎn)的前藥 藥物如果提高親酯性，會(huì)提高對(duì)所有組織的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 腸道滅菌藥物，只能直腸給藥 口服 OON H2OODibenzoylADTN: 多巴胺激動(dòng)劑 可到達(dá)中樞神經(jīng) 抗驚厥藥物 1 300 易于穿透血腦屏障 前列腺癌 : 癌細(xì)胞中含有豐富的磷酸酯酶和酰胺酶 1. 前藥活化酶在正常組織中要低濃度或者缺失 2. 前藥活化酶在腫瘤細(xì)胞中要有足夠的表達(dá)和催化活性 3. 前藥是腫瘤中酶的良好底物 ,但不能被腫瘤細(xì)胞以外的體內(nèi)酶活化 4. 前藥要能穿過(guò)腫瘤細(xì)胞膜 5. 前藥和原