【正文】 劑量范圍； 創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時 效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系； 闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機制與理論基礎(chǔ)； 揭示含反藥配伍組合及代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系； 完善中藥配伍禁忌理論，豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系； 培養(yǎng)中藥配伍禁忌與藥物相互作用研究的學(xué)術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊；培養(yǎng) 博士后 79名， 博士研究生 2028 名 ， 碩士研究生 5060 名，； 國內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 110130 篇，其中 SCI 收錄 2030 篇；申請國家發(fā)明專利 35 項；出版相關(guān)專著 12 部。 （ 2）通過對 ―十八反 ‖三組反藥組合配伍關(guān)系的系統(tǒng)研究，客觀界定各反藥組合反與不反，明確配伍致毒 /增毒的化學(xué)實質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律，揭示基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成 創(chuàng)新知識和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。最終闡明中藥十八反 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。 “藻戟遂芫 ”與甘草各配伍組合體內(nèi)過程及相互作用研究 以藥物體內(nèi)過程各環(huán)節(jié)為研究重點，探討甘草分別與海藻、大戟、芫花、甘遂配伍前后的吸收特點、分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化過程、毒性成分排泄及蓄積致毒特征。 預(yù)期目標(biāo) 通過安全性評價體系的建 立與毒性評價，構(gòu)建基于 PXR～ CYP3A 通路的細(xì)胞篩選模型， 從動物和細(xì)胞兩個層面建立 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖各單藥及與藜蘆配伍后毒性成分的毒效關(guān)系， 明確回答 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍反與不反 ； 揭示 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍組合致毒 /增毒物質(zhì)基礎(chǔ)。 （ 2）從文獻(xiàn)角度進(jìn)行 ―十八反 ‖配伍及其方劑的治療性臨床研究的療效和安全性 評價 。 第 四 年 完善數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的管理平臺； 豐富中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫； 采用細(xì)胞、分子水平評價指標(biāo)，對反藥配伍組合致毒 /增毒 /減效的作用機理進(jìn)行研究； 中藥 ―十八反 ‖毒效化學(xué)成分群的分離制 備，豐富化學(xué)物質(zhì)庫； 采用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、現(xiàn)代色譜分析和液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立各反藥配伍組合對 P450 酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制的技術(shù)平臺； 基于藥代動力學(xué)與藥物代謝酶研究代表性反藥配伍組合的妨害物質(zhì)相互作用； 研究不同病理狀態(tài)、給藥途徑、給藥次數(shù)、配伍比例、不同劑型等因素對生物效應(yīng)的影響。 在國內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 15–20 篇，其中 SCI 收錄 5 篇以上； 培養(yǎng)博士后 12 名，博士研究生 35 名 ，碩士研究生 810 名。進(jìn)一步利用毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等進(jìn)行毒性確認(rèn)，最終明確 相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)。 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 利用極性分級溶出法、各種色譜方法，對單味藥及反藥配伍組合進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)組分的系統(tǒng)分離，并對所得單體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，建立化學(xué)物質(zhì)庫； 進(jìn)而對甘草系列相反藥物配伍前后的化學(xué)物質(zhì)變化進(jìn)行研究，比較配伍前后各成分含量、類型的改變，并與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與相反配伍和毒效作用相關(guān)的化學(xué)成分及其含量；采用制備色譜、成分剔除等技術(shù)分離制備毒效相關(guān)成分，確定相反配伍物質(zhì)基礎(chǔ)；為全面考察相反配伍的成分變化，針對單味藥和相反配伍制成的湯劑 /散劑，分析其成分差異，研 究在不同環(huán)境下各藥物毒效物質(zhì)的溶出釋放規(guī)律。 建立項目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺 基于項目研究的數(shù)據(jù)特點，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺，形成多維、動態(tài)、實時、在線的 EScience 項目研究模式，使各課題之間形成有機整體，并為整合文獻(xiàn)和實驗信息，豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。 團(tuán)隊合理的知識結(jié)構(gòu)和相關(guān)積累是實現(xiàn)項目預(yù)期目標(biāo)的根本保證 項目組整合了我國在中藥 ―十八反 ‖相關(guān)領(lǐng)域具有深厚積累的學(xué)術(shù)團(tuán)隊，在相關(guān)研究積累中形成了集傳統(tǒng)中醫(yī)與臨床中藥，化學(xué)研究與毒效評價、信息科學(xué)與生物技術(shù)相結(jié)合、知識結(jié)構(gòu)合理是項目高質(zhì)量完成的根本保證。 課題 6：針刺對功能性腸病雙向調(diào)節(jié)與自主神經(jīng)功能的關(guān)系 ? 與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系 : 在系統(tǒng)生物學(xué)理念指導(dǎo)下，采 用基因敲除動物，敲除不同自主神經(jīng)系統(tǒng)受體，深入研究 針刺 不同穴位對腸道功能性紊亂變化的雙向調(diào)節(jié)機制與自主神經(jīng)功能的關(guān)系，是課題 5 的機制研究的進(jìn)一步深入。選用正常大鼠，觀察針刺不同穴位對腸道運動的調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，采用特異性辣椒素受體阻斷、激動劑，觀察該感受器參與針刺雙向調(diào)節(jié)作用的程度。 （ 18） 觀察不同穴位刺激在調(diào)節(jié)腸道運動的同時對自主神經(jīng)系統(tǒng)的效應(yīng)。 3．針刺 雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)研究 以不同功能性腸道疾病動物模型系統(tǒng)研究 針刺 不同穴位對腸道功能的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)，明確是否同一穴位對不同生理病理狀態(tài)下的腸 道 有雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)，或者是不同穴位才能表現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)。 因此， 本研究 擬采用臨床觀察和實驗相結(jié)合研究腸道病變時體表反應(yīng)點及與常用治療腸道 疾 病穴位的關(guān)系： （ 1） 腸道疾病時體表牽涉痛 敏化 點分布與穴位的關(guān)系；研究內(nèi)臟病 理情況下 ―穴位 ‖感覺敏感度的變化及相應(yīng)組織深部微理化環(huán)境的變化，特別是與感受器敏化相關(guān)的物質(zhì)如緩激肽、 P 物質(zhì)、 5HT、 K+濃度及相關(guān)生物活性物質(zhì)的變化，闡明這些微理化環(huán)境改變在穴位從生理狀態(tài)下的相對沉寂到病理情況下的喚醒（敏化）過程中的作用。 4． 撰寫發(fā)表論文 2024 篇，其中 SCI 論文 69 篇。 4. 進(jìn)一步明確針刺穴位可能有的協(xié)同和拮抗作用與穴位不同組織感受器之間的關(guān)系；以及這種協(xié)同和拮抗作用與經(jīng)絡(luò)或神經(jīng)節(jié)段之間的關(guān)系。 6． 采用激活不同組織感受器或傳入神經(jīng)纖維的電針方 法刺激穴位，觀察對腸道運動的影響，明確針刺效應(yīng)與穴位不同組織感受器之間的關(guān)系。 7． 準(zhǔn)備中期檢查 預(yù)期目標(biāo) 1． 提供與年度計劃任務(wù)相應(yīng)數(shù)量的 CRF 表資料。初步 建立動態(tài)、多指標(biāo)穴位內(nèi)臟效應(yīng)數(shù)據(jù)采集與分析平臺。這一基礎(chǔ)得以明確，則可以為針灸臨床療效的提高、針灸臨床規(guī)律的掌握提供指導(dǎo)原則和科學(xué)基礎(chǔ) 。機體和靶器官狀態(tài)是選穴的重要依據(jù)，穴位的組合和刺激方法是決定療效的關(guān)鍵因素。 針灸對臟腑病變具有恢復(fù)穩(wěn)態(tài)平衡的雙向調(diào) 節(jié)效應(yīng)，腧穴與相同節(jié)段神經(jīng)支配的內(nèi)臟器官在交感神經(jīng)控制下組成一個相對緊密聯(lián)系的結(jié)構(gòu)－功能性單元；圍繞這種結(jié)構(gòu)－功能性單元的異節(jié)段神經(jīng)支配區(qū)域經(jīng)穴形成一個可能通過 副交感神經(jīng) 通路發(fā)揮相悖效應(yīng)的功能性集元。 2． 完成各臨床研究中心倫理委員會審批手續(xù)；完成臨床試驗注冊；完成臨床試驗研究者工作手冊、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（ SOP）、 CRF 表的制定；完成臨床研究人員培訓(xùn)、考試；啟動臨床研究；成立臨床研究質(zhì)量控制小組；制定臨床研究統(tǒng)計計劃書。 3． 在實驗動物分別研究針刺功能性單元穴位（天樞、大腸俞）對腸 道運動的抑制作用，與不同劑量的阿托品抑制腸道運動的效應(yīng)作比較，量化針刺強度等同于多大的藥物劑量。 第三年 研究內(nèi)容： 1． 完成針刺對功能性便秘、腹瀉雙向調(diào)節(jié)作用各 40%的臨床病例收集；完成量 效關(guān)系研究 40%的臨床病例收集。 2. 研究穴位敏化反應(yīng)與纖維直徑的關(guān)系，推論穴位激活相關(guān)的神經(jīng)類型。 4． 研究針刺協(xié)同和拮抗作用與穴位不同的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的 相關(guān)性。闡明穴位功能和機體機能狀態(tài)的相關(guān)性的規(guī)律，揭示針灸雙向調(diào)節(jié)的規(guī) 律和機制，探討穴位配伍的機制及其生物學(xué)基礎(chǔ)，闡述對針灸學(xué)科發(fā)展具有普適性規(guī)律的雙向調(diào)節(jié)理論，指導(dǎo)臨床和進(jìn)一步提高療效。 （ 6） 觀察探討相同的針刺方法刺激相同的穴位是否對腹瀉和便秘兩種不同機能狀態(tài)均可產(chǎn)生調(diào)節(jié)效應(yīng)（雙向調(diào)節(jié)），以闡明機體機能狀態(tài)在針刺雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)中的作用規(guī)律。在 T2 節(jié)段切斷脊髓后觀察電針效應(yīng)的變化 ，研究細(xì)的傳入纖維（ C纖維）與脊髓上中樞（如孤束核）調(diào)控的關(guān)系。研究不同穴位對腸道運動的調(diào)節(jié)作用。 課題 2： 針刺不同穴位對功能性腸病雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)規(guī)律的臨床研究與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系 : 采用多中心隨機對照臨床研究方法，觀察不同穴位配伍方案治療功能性腸病相佐癥狀腹瀉、便秘的臨床療效。 揭示 ―十八反 ‖配伍毒效表征及其機理； 闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機制與理論基礎(chǔ) ；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系。收集整理與本項目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證 各 ―十八反 ‖中藥的衍化過程，整理歸納歷代醫(yī)家對 ―十八反 ‖中藥的理論闡述、歷代相反藥項的范圍和臨床實踐經(jīng)驗，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報道、醫(yī)院處方和實驗研究文獻(xiàn)，分析提取以 ―十八反 ‖為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來源、范圍、現(xiàn)狀和有爭議的問題。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”配伍量 毒 時 效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實驗設(shè)計，考察半蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。 研究目標(biāo) 建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評價體系，以確切回答 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍反與不反及其致毒 /增毒特點； 建立涵蓋 ―藻戟遂芫 ‖與甘草 配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫，以有效支撐和評價研究其毒效物質(zhì)變化； 通過量 毒 時 效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，揭示 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍的相互作用機制； 通過系統(tǒng)的毒理學(xué)評價，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 通過本課題研究，為系統(tǒng)揭示 ―十八反 ‖中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)； 在國內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊 發(fā)表論文 30–40 篇，其中 SCI 收錄 10–15 篇；申請國家發(fā)明專利 1–2 項； 培養(yǎng)博士后 2–3 名，博士研究生 3–4 名，碩士研究生 8–10 名。 通過文獻(xiàn)挖掘和知識 發(fā)現(xiàn)尋找中藥 ―十八反 ‖配伍應(yīng)用時影響相反組對（或方劑）內(nèi)藥物療效的 數(shù)據(jù)信息 及潛在規(guī)律；在病理生理條件下評估 ―十八反 ‖代表性反藥 配伍組合 及其含相反藥對方劑是否存在 干擾、改變、降低或消除 藥效的作用，探索影響因素；考察相關(guān) 反藥 配伍前后化學(xué)成分的變化規(guī)律及體內(nèi)相互作用過程，研究相反配伍妨害療效的作用機理和生物學(xué)基礎(chǔ)。 承擔(dān)單位： 北京中醫(yī)藥大學(xué) 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 負(fù) 責(zé) 人： 鐘贛生 研究員 科研骨干： 周學(xué)平 教授 孫紅梅 教授 王 旭 教授 洪 纓 教授 經(jīng)費比例： 16% 四、年度計劃 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 一 年 基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖 掘與知識發(fā)現(xiàn)研究。 歸納以 ―十八反 ‖為代表的歷代中藥配伍禁忌理論和臨床經(jīng)驗； 建立多屬性、多層次的數(shù)據(jù)挖掘模型； 初步 評價中藥 ―十八反 ‖各反藥配伍組合反與不反； 初步明確 ―十八反 ‖代表性反藥配伍組合及方劑配伍的妨害治療效應(yīng)； 明確臨床應(yīng)用的反藥配伍組合的宜忌條件； 在國內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 1015篇，其中 SCI 收錄 24 篇； 培養(yǎng)博士研究生 12 名，碩士研究生46 名。 “十八反 ”配伍妨害治療作用的文獻(xiàn)挖掘 為了提供相關(guān) 妨害治療 研究的理論基礎(chǔ)，本課題 擬 較全面收集梳理十八反中藥配伍禁忌的古今文獻(xiàn)， 基于 歷代醫(yī)家 、 臨床實踐經(jīng)驗 和實驗研究中有關(guān) ―十八反 ‖妨害治療的 相關(guān)信息，通過數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)尋找其潛在規(guī)律 。 承擔(dān)單位 ：南京中醫(yī)藥大學(xué) 中國藥科大學(xué) 負(fù) 責(zé) 人 ： 段金廒 教授 科研骨干 ： 唐于平 研究員 劉曉東 教 授 徐 立 教授 郝海平 副教授 宿樹蘭 副研究員 阿基業(yè) 副教授 經(jīng)費比例 ： 28% 課題四 “諸參辛芍叛藜蘆 ” 配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究內(nèi)容 本課題以十八反中的 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖為研究對象，圍繞中藥 ―十八反 ‖配伍理論的關(guān)鍵科學(xué)問題研究項目總體目標(biāo)，針對 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍組合的藥性與功效特點，開展 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”致毒 /增毒物質(zhì)生物學(xué)機制研究 采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞等技術(shù)，考察 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍及其毒性成分引起的代謝組學(xué)變化，明確相反配伍致毒 /增毒的生物學(xué)機制。設(shè)計特征性關(guān)聯(lián)檢索策略，為本項目研究開展提供堅實的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。 （ 二 ） 子課題設(shè)置思路 圍繞 ―十八反 ‖配伍關(guān)系研究的關(guān)鍵科學(xué)問題，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，創(chuàng)建客觀適宜的研究模式：從古今中醫(yī)藥信息資源中挖掘 以 ―十八反 ‖為代表的中藥配伍禁忌的配伍關(guān)系特點和毒性反應(yīng)等科學(xué)內(nèi)涵；針對其致毒、增毒特點，集成毒理學(xué)、化學(xué)、藥效學(xué)、毒代動力學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科方法，揭示 ―十八反 ‖烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥組合的毒效表征及其機理；從妨害治療的角度評價 ―十八反 ‖組合影響藥效的特點，從反藥配伍組合及方劑配伍角度分析反藥配伍應(yīng)用的宜忌條件及配伍關(guān)系。