【正文】 對研制的樣品作必要的試驗(yàn)加以驗(yàn)證，以保證引用文獻(xiàn)有計(jì)、針對性；又如含女貞子的制劑，文獻(xiàn)報(bào)道含有齊墩果酸，但如該制劑是采用水提取的工藝，則齊墩果酸難以溶出，成品中是否存在此成分．必要時(shí)需要以試驗(yàn)驗(yàn)證；如為該制 劑中的主要組份，而文獻(xiàn)查到的成分又未被提取出，則需要盡可能地探索其有效成分或有效部位，在申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)有研究資料并加以說明。 2．處方 （ 1）處方中的藥材名稱：凡中國藥典、部標(biāo)準(zhǔn)收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名稱。 小量研制品與中試或大量生產(chǎn)的成品，其色澤等可能不完全一致，故制訂制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)中試或大量生產(chǎn)的產(chǎn)品為依據(jù)，并至少觀察 3～ 5 批樣品。其性狀不應(yīng)描寫為透明或澄明的液體。因它們均含有石細(xì)胞，故不采用石細(xì)胞作為某一味藥的顯微特征，而分別采用纖維束和非腺毛、腺毛作為黃連和吳茱萸的顯微特征。如淅貝母淀粉粒直徑 6～ 56μm ，表示最小和最大值，如為 6～ 40～ 56μm ，中間的數(shù)值表示多見量值。觀察有無草酸鈣針晶束。描述纖維時(shí)注意形狀、大?。ㄩL、寬）、壁的厚度和有無紋孔。從赤道面可見萌發(fā)孔（溝）的表面，極面觀只能看到前發(fā)孔（溝）的切面。 （ 3）色譜鑒別 色譜鑒別在復(fù)方制劑中最常應(yīng)用的是薄層鑒別。因?yàn)闃悠饭┰囈褐羞€有其他藥味，不可能與單一的藥材的色譜完全一致，因此應(yīng)反復(fù)試驗(yàn)，仔細(xì)比較，以便作出準(zhǔn)確的判斷。 C 點(diǎn)樣器材： 中國最大的管理資源中心 第 11 頁 共 24 頁 最常用也最方便的是定量點(diǎn)樣毛細(xì)管（微升毛細(xì)管），規(guī)格有 ， 、 、 、 、 及 10ul 等。 ② 操作方法 A 薄層板的制備 除另有規(guī)定外，將 1 份吸附劑（如硅膠 G）加 3 份左右的水在研缽中用研杵沿一個(gè)方向充分研磨，調(diào)成均勻糊狀物，倒入已準(zhǔn)備好的涂布器中，在玻板上平穩(wěn)地以直線方向移動(dòng)涂布器，使硅膠漿均勻地涂布。涂布試劑后如加熱顯色需注意控制加熱溫度和時(shí)間 ，尤其含羧甲基纖維素鈉的薄層板溫度過高或加熱時(shí)間過長易焦化，如用硫酸等試劑則可使板面碳化而影響顯色效果；有的成分加試劑后加熱溫度和加熱時(shí)間不同，顯色效果可能有差別、有的品種用蒸氣熏蒸（如碘蒸氣）顯色者，可在密閉器皿中放置適當(dāng)時(shí)間至斑點(diǎn)顯色清晰，薄層色譜還可在薄層掃描儀中進(jìn)行光密度掃描或熒光掃描。 C、吸 附劑的活性與相對濕度的影響 吸附劑的活性是由吸附劑如硅膠的表面能和表面積決定的。最直觀的影響是被分離物質(zhì)的 Rf 值和物質(zhì)的相互分離度以及斑點(diǎn)的擴(kuò)散等，在溫差較大的不同地點(diǎn)或時(shí)間，其它條件相同展開同樣的樣品，所得色譜可能含有差異。 含糖類等輔料比較多的中藥制劑，如選擇水、乙醇、甲醇為溶劑建立浸出物測定意義不大，難以反映內(nèi)在質(zhì)量，故選溶劑時(shí)，還要考慮中藥制劑中輔料對溶劑的影響。 ② 分離 、純化，以說明干擾物質(zhì)的排除情況，特別是采用色譜分析方法更應(yīng)注意此點(diǎn)，以提高分析準(zhǔn)確性并可保護(hù)色譜柱。這樣并不能說明被測成分在提取、純化等步驟中是否損失。這里所說的空白試驗(yàn)是指除去被檢測藥味后考查其他組分對所測成分有無干擾，對單一成分或大類成分測定均需做此試驗(yàn)，并應(yīng)列出數(shù)據(jù)及圖譜。 貯藏：根據(jù)制劑的特性，寫明保存的條件和要求。薄層色譜附彩色照片。如預(yù)測藥品遠(yuǎn)期穩(wěn)定性，也可在 37 一 40℃ 和相對濕度 75％條件下保存，以開始考察的結(jié)果為 0 月結(jié)果，以后每月考察一次，連續(xù)三個(gè)月，如穩(wěn)定，相當(dāng)于樣品保存二年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。 4．申報(bào)生產(chǎn)提供至少 10 批樣品的測定數(shù)據(jù)（可含在臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)所用的樣品測定數(shù)據(jù)）。作為對照品的純度與含量要求均比較嚴(yán)格，但由于個(gè)別品種在天然藥物中含量低，提取分離特別是精制難度大，影響提供數(shù)量或成本高、根據(jù)不同的用途，如鑒別用、雜質(zhì)檢查用、含量測定用，其純度與含量要求可暫允許以適應(yīng)于既 定的目的為原則。嚴(yán)格說對照品應(yīng)規(guī)定干燥失重限度，對殘留有機(jī)溶劑也應(yīng)有所規(guī)定。 對照品及對照藥材的質(zhì)量要求： 1．化學(xué)對照品 中藥化學(xué)對照品除個(gè)別為合成者外，絕大部分由天然產(chǎn)物中提取、分離、精制而得，這與用于合成藥物研究化學(xué)對照品不同。 （二）起草說明 按《補(bǔ)充規(guī)定》附件七、有關(guān)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的要求提供全部實(shí)驗(yàn)資料。 待試樣品在臨床試驗(yàn)用包裝條件下（在包裝材料質(zhì)地和結(jié)構(gòu)上相當(dāng)于上市藥品的包裝）放置，并記錄室內(nèi)溫度和濕度，根據(jù)該制劑申報(bào)資料臨床研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）所列性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定等項(xiàng)并結(jié)合《補(bǔ)充規(guī)定》附件八附表中不同劑型的穩(wěn)定性考察項(xiàng)目要求進(jìn)行。一般理化鑒別和色譜法需補(bǔ)充陰性對照試驗(yàn)結(jié)果，以證明 其專屬性。毒劇藥要注明極量。報(bào)生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)必須累積數(shù)據(jù)至少為 10 批樣品的數(shù)據(jù)。相對標(biāo)準(zhǔn)偏差較小的實(shí)驗(yàn)波動(dòng)較小，重復(fù)性較好。 （ 2）含量測定方法 同藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下，但應(yīng)注意專屬性與可控性。將限度指標(biāo)列入正文之中。在常規(guī)薄層色譜分析中，層析過程是很復(fù)雜的，特別是使用多元又能形成兩相的展開劑時(shí)，即有吸附行為也有分配行為。選用溶劑沸點(diǎn)不宜太高（如正丁醇）或太低（如己醚）。如規(guī)定需用展開劑或其他溶劑的蒸氣預(yù)平衡者可在雙槽展開箱的一側(cè)加入適量的溶劑，如需達(dá)到飽和狀態(tài)，可在展開箱內(nèi)壁貼一被溶劑濕潤的濾紙使展開箱易于被蒸氣平衡，如規(guī)定薄層板需要同時(shí)預(yù)平衡者，應(yīng)將薄層板放入 箱內(nèi)沒有溶劑的一側(cè)槽中，平衡后再將溶劑傾入此糟中展開。浸漬法用浸漬槽為特制的浸漬槽，將展開后的薄層板平穩(wěn)放入有顯色劑的浸漬槽中數(shù)十秒至 1 分鐘后取出（指凈薄層板背后的殘存試劑）顯色。不同生產(chǎn)廠家或不同批次的商品硅膠質(zhì)量不可能完全相同，常常會(huì)影響分析結(jié)果的重現(xiàn)性，在重復(fù)實(shí)驗(yàn)時(shí)尤須注意、硅膠 G 因長期貯放可能使粘合力降低，薄層厚度一般為 250～ 300μm ，有的品種也使用纖維素板、氧化鋁板 或聚酰胺板。供試液的制備可采用傳統(tǒng)的液液萃取的方法，也可采用固液萃取的方法，而且后者的優(yōu)點(diǎn)更多，也更方便。貴重藥、劇毒藥也應(yīng)建立鑒別項(xiàng)目。 毛茸在粉碎時(shí)易碎斷，尤其注意腺毛脫落后留下的痕跡及其周圍表皮細(xì)胞是否具有特征的排列。韌皮纖維的壁有纖維素增厚或木質(zhì)化增厚兩種，壁不具紋孔，斷后的斷面有平整或掃帚狀。觀察外壁有否增厚，有無氣孔及氣孔的軸式（不定式 、不等式、直軸式、平軸式、環(huán)狀圍繞式、環(huán)狀輻射式）。透化后加入少量稀甘油裝片。 （ 1）顯微鑒別 中藥成方制劑中含有藥材粉末組分的，可根據(jù)處方中所含藥材粉末的組織細(xì)胞及其內(nèi)含物特征進(jìn)行中成藥的顯微鑒別。 （ 7）糖漿劑 川貝枇粑糖漿；本品為棕紅色的粘稠液體；氣香，味甜、微苦、涼。 制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、氣味等。 中國最大的管理資源中心 第 5 頁 共 24 頁 2．原料系指處方中的提取物、有效部位或化學(xué)單體，按照《補(bǔ)充規(guī)定》的要求均制定相應(yīng)的法定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，對未制定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，須按相應(yīng)類別報(bào)有關(guān)資料并隨制劑一起上報(bào)審定。文獻(xiàn)報(bào)道的材料必要時(shí)應(yīng)在研制的新藥原料、藥材，半成品及成品中加以驗(yàn)證是否確實(shí)存在，與一、二類新藥制劑的理化研究不同，一般做通性鑒別，色譜或紫外光譜鑒別即可。 （ 4）精制 根據(jù)藥物所含有效成分或有效部位的理化性質(zhì)選擇不同的精制方法，進(jìn)一步分離精制，如采用有機(jī)溶劑萃取，沉淀，樹脂吸附，膜分離技術(shù)等。 有些藥味的有效成分在醇中不溶，卻采用水煎酒沉的工藝，使有效成分在高濃度醇中被大量沉淀而損失，影響療效。 有些藥味中的有效成分在水中不易溶出，用一般的煎煮時(shí)間，提取不完全，有效成分仍大量存在于殘 渣中，影響療效。 （ 5）干燥 根據(jù)藥物性質(zhì)不同選用不 同的干燥方法，如真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等方式，在干燥過程中溫度對藥品的質(zhì)量影響較大，應(yīng)在工藝中規(guī)定方法和溫度及干燥程度，可測定干浸膏中水不溶物量及某藥味指標(biāo)成分的含量作為干燥物質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)。如為單方制劑，所含 中國最大的管理資源中心 第 4 頁 共 24 頁 成分無文獻(xiàn)報(bào)道的應(yīng)進(jìn)行植化研究，搞清大類成分及至少一個(gè)單體成分，藉以建立鑒別及含量測定項(xiàng)目是完全必要的。 （二）成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須在處方（藥味、用量）固定和各組份質(zhì)量穩(wěn)定、制備工藝穩(wěn)定的前提下，方可制訂。片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的性狀。 （ 8）合劑 小建中合劑：本品為棕黃色的液體；氣微香，味甜、微辛。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中顯微鑒別內(nèi)容應(yīng)按藥典的格式和術(shù)語描述，每味藥的顯微特征用句號(hào)分開。 裝片后，在顯微鏡下觀察要有次序，可以先左后右、先上后下的次序，全部看遍，不能跳躍式觀看。 ③ 木栓組織。木質(zhì)部纖維，常見的有纖維管胞和韌型纖維兩類。 ⑾ 花粉粒。 復(fù)方制劑所含 成分更為復(fù)雜，相互干擾也更為嚴(yán)重。固液萃取所用的介質(zhì) 中國最大的管理資源中心 第 10 頁 共 24 頁 常見的有硅烷基化硅膠（ C－ 18）小柱、硅膠小柱、氧化鋁小柱、大孔樹脂柱、離子交換樹脂柱、硅藻土小柱等，可以有選擇的使用。 B 涂布器 應(yīng)能使吸附劑在玻璃板上涂成一層符合厚度要求的均勻薄層。浸漬槽可用適當(dāng)?shù)牟Ａ髅蟠妗? 展開劑要求新鮮配制，如需分層則按規(guī)定要求放置分層后，分取需要的一相（上層或下層）各用。如用乙醚提取，可將最終溶液改用其他非極性溶劑。這時(shí)，對薄層色譜的層析過程和 結(jié)果有很大的影響。凡未列入正文中的檢查項(xiàng)目研究，也應(yīng)提供方法及檢測的積累數(shù)據(jù)，列入起草說明之中。計(jì)算分光光度法，由于干擾組分不穩(wěn)定，一般不列入法定方法，可作內(nèi)控方法應(yīng)用。計(jì)算方法如下： n 為每次實(shí)測數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)， ∑x 為 n 次實(shí)測數(shù)據(jù)的總和， ∑x2 為 n次實(shí)測數(shù)據(jù)之平方值的總和。 凡成品中規(guī)定有含量測定項(xiàng)的，其原料（藥材）也應(yīng)對成品中所測成分規(guī)定含量限度，可暫限定為本制劑專用的原料（藥材）規(guī)格，不要求代表全國各地藥材的質(zhì)量。 注意：按照臨床試驗(yàn)結(jié)果和藥物性能寫，包括各種禁忌，如孕婦及其它疾患和體質(zhì)方面的禁忌、飲食的禁忌等。試液應(yīng)注明配制的方法及依據(jù)。但需注意檢測成分是否能說明該制劑的穩(wěn)定性。生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定基礎(chǔ)上不斷完善而成的，其起草說明的記述應(yīng)包括以下內(nèi)容。 （ 1）來源：首先注明對照品的來源，天然產(chǎn)物提取對照品的原料主要基源。 B、對照品的含量及雜質(zhì)量的測定方法，過去標(biāo)化對照品時(shí)要求采用不需要對照品的經(jīng)典方法如容量法、重量法等，也有用紫外 E 值測定的，由于近代科學(xué)發(fā)展，尤其是光譜色譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用，而上述容量、重量法只能得到如總生物堿、總黃酮等大類總成分含量，而現(xiàn)在可用高效液相法、薄層掃描法等專屬靈敏的方法，一般能得到相對準(zhǔn)確的結(jié)果，但也應(yīng)該指出這只能對與對照品具相同性質(zhì)即如對顯色劑或測定波長等具相應(yīng)響應(yīng)值的同系物雜質(zhì)分離后得到的含量，如雜 質(zhì)為對該顯色劑不顯色或?qū)y定波長無響應(yīng)的，以及對照品中含有的水分及無機(jī)物影響等則不能檢出。 （ 3）純度與含量： 純度檢查指對照品以外的雜質(zhì)多少，而含量指對照品本身的含有數(shù)量，雜質(zhì)高，純度低，而含量相應(yīng)也低，二者有相關(guān)性，但含意不同。 3．經(jīng)省和部藥審辦審評(píng)后 提出意見和建議而修改的情況說明。 于常溫下進(jìn)行考察，開捐考察的時(shí)間應(yīng)在樣品制備后一個(gè)月之內(nèi)，以開始考察的結(jié)果為 0 月結(jié)果，以后每月考察一次，不得少于三個(gè)月。圖譜要求清晰、真實(shí)。同一品種有多種規(guī)格時(shí)，重量小的在前，依次排列。 （ 5）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的幾個(gè)問題： ① 空白試驗(yàn)： 比色法中 的空白對照液，常見的有溶劑空白、試劑空白（溶劑加顯色劑）。 值得指出的是，在一些回收率試驗(yàn)中，常見到 所謂的加樣回收測定，不是在樣品制備開始時(shí)即加入純品，而是加到制備好的供試液中。 一般考察項(xiàng)目如下： ① 提取條件的選定。必須指出，在確實(shí) 無法建立含量測定時(shí)，可暫按浸出物測定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義，如含量測定項(xiàng)所測含量值甚微時(shí)，應(yīng)同時(shí)建立浸出物項(xiàng)目。 E、溫度的影響 中國最大的管理資源中心