【正文】 ，列入起草說明之中。如處方中含揮發(fā)性成分，可以用乙醚作溶劑，測定揮發(fā)性醚浸出物，例如中國藥典 1990 年版一部中九味羌活丸；含揮發(fā)性成分較多，可作為含量測定項(xiàng)，例如中國藥典 1990 年版一部中姜流浸膏含量測定。 （ 1）項(xiàng)目選定原則 中國最大的管理資源中心 第 15 頁 共 24 頁 ① 新藥制劑一至五類均應(yīng)研究建立含量測定項(xiàng)目（注射劑詳見第三章）。在確定無法建立含量測定時(shí)，可暫將浸出物測定作為質(zhì)控項(xiàng)目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。計(jì)算分光光度法，由于干擾組分不穩(wěn)定，一般不列入法定方法，可作內(nèi)控方法應(yīng)用。 ③ 測定條件的選擇，如分光光度法（包括比色法）、色譜法最大吸收波長的選擇、液相色譜法中固定相、流動(dòng)相、內(nèi)標(biāo)物的選擇，薄層掃描法層析與掃描條件的選擇等。 ⑥ 精密度試驗(yàn)；如氣相、液相色譜法對同一供試液多次進(jìn)樣測定，薄層掃描法同薄展板及異板多個(gè)同量斑點(diǎn)掃描測定，可考察其精密度，對同一薄層斑點(diǎn)連續(xù)進(jìn)行多次測定，則可考察儀器的 精密度。測定值應(yīng)在線性范圍內(nèi)，用實(shí)測值與原 樣品含被測成分量之差，除以加入純品量，計(jì)算回收率。計(jì)算方法如下： n 為每次實(shí)測數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)， ∑x 為 n 次實(shí)測數(shù)據(jù)的總和， ∑x2 為 n次實(shí)測數(shù)據(jù)之平方值的總和。還有在薄層掃描測定時(shí)，將供試品溶液，對照品溶液分別點(diǎn)于薄層板上，同時(shí)將供試品與對照品溶液再重疊點(diǎn)于薄層板的同一原點(diǎn)上，測定計(jì)算，這只能反映板上回收率，而不是全部含量測定方法的回收率，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不符合要求。如部標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口西洋參藥材含人參總皂甙為 5－ 10％，含西洋參制劑則應(yīng)根據(jù)處方量及工藝制備相關(guān)數(shù)值規(guī)定制劑含量幅度。 ③ 規(guī)定下限。 凡成品中規(guī)定有含量測定項(xiàng)的，其原料（藥材）也應(yīng)對成品中所測成分規(guī)定含量限度，可暫限定為本制劑專用的原料（藥材）規(guī)格，不要求代表全國各地藥材的質(zhì)量?？瞻自囼?yàn)對樣品的干擾允許在 5％以下。 測定總皂甙時(shí)采用同系物之一的化學(xué)單體并以其計(jì)算含量定出限度是可行的，如測定人參總皂甙以人參皂甙Rgl、 Re 等作對照品并計(jì)算。 中國最大的管理資源中心 第 18 頁 共 24 頁 功能與主治：要突出主要功能，并應(yīng)與主治銜接，先寫功能，后寫主治，中間以 句號隔開，并以 用于 二字連接。 注意：按照臨床試驗(yàn)結(jié)果和藥物性能寫，包括各種禁忌，如孕婦及其它疾患和體質(zhì)方面的禁忌、飲食的禁忌等。 （三）起草說明 要求同《補(bǔ)充規(guī)定》附件六、（二）中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 2．起草說明項(xiàng)下的要求提供全部實(shí)驗(yàn)資料。 3．制法 應(yīng)說明關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)技術(shù)要求的含義及關(guān)鍵半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及確定最終制備工藝及其技 術(shù)條件的理由。色澤的描寫應(yīng)明確，需考慮原料（提取物、飲片）色澤差異和穩(wěn)定性所產(chǎn)生的影響，尤其注射劑應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)色澤對照品，作為每批產(chǎn)品的色澤界限（可作為廠家內(nèi)控項(xiàng)目）。試液應(yīng)注明配制的方法及依據(jù)。 6．檢查 說明所列檢查項(xiàng)目的制訂理由（藥典附錄通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目），確定各檢查限度的依據(jù)。實(shí)驗(yàn)條 件的選擇（如提取、純化、測定條件的比較）和各項(xiàng)方法學(xué)考察數(shù)據(jù)（如標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍，測定方法的重復(fù)性試驗(yàn)，回收率等）。 對于研究過程中的全部檢測方法和結(jié)果，不論其是否被采用，均應(yīng)詳盡地記述于起草說明中以便審查。但需注意檢測成分是否能說明該制劑的穩(wěn)定性。但穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，仍以常溫下為準(zhǔn)。 六、臨床研究用樣品及檢驗(yàn)報(bào)告書 臨床研究用樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告書，申報(bào)內(nèi)容分兩部： 1．樣品 為臨床研究用的樣品，需提供三批，每批數(shù)量為全檢所需要量的三倍，以供審查復(fù)驗(yàn)用。 七、生產(chǎn)用藥品原料（藥材）、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、起草說明和對照品及有關(guān)資料。生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定基礎(chǔ)上不斷完善而成的，其起草說明的記述應(yīng)包括以下內(nèi)容。 （三）對照品及有關(guān)資料 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對照品及有關(guān)資料按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九技術(shù)要求提供。 對對照品的管理程序參見《補(bǔ)充規(guī)定》三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下 6 條文。新藥用對照品均屬國家級。 （ 1）來源：首先注明對照品的來源，天然產(chǎn)物提取對照品的原料主要基源。 ① 鑒別用 首先根據(jù)所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中使用的鑒別方法檢查其純度，如用為薄層鑒別，相應(yīng)的對照品也選用薄層色譜法來考察純度， 90 版藥典收載的水楊酸甲酯、冰片、樟腦等為傷濕止痛膏氣相色譜鑒別用，則用氣相方法考察。應(yīng)附相應(yīng)圖譜。即不得超過 5％，點(diǎn) 30μg 鹽酸小檗堿中出現(xiàn)巴馬汀斑點(diǎn)不得比 深，即不超過 2％。 B、對照品的含量及雜質(zhì)量的測定方法，過去標(biāo)化對照品時(shí)要求采用不需要對照品的經(jīng)典方法如容量法、重量法等，也有用紫外 E 值測定的，由于近代科學(xué)發(fā)展，尤其是光譜色譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用，而上述容量、重量法只能得到如總生物堿、總黃酮等大類總成分含量，而現(xiàn)在可用高效液相法、薄層掃描法等專屬靈敏的方法，一般能得到相對準(zhǔn)確的結(jié)果，但也應(yīng)該指出這只能對與對照品具相同性質(zhì)即如對顯色劑或測定波長等具相應(yīng)響應(yīng)值的同系物雜質(zhì)分離后得到的含量，如雜 質(zhì)為對該顯色劑不顯色或?qū)y定波長無響應(yīng)的，以及對照品中含有的水分及無機(jī)物影響等則不能檢出。 ③ 含量測定用 A、由于中藥化學(xué)對照品多由有機(jī)溶劑中提取或精制，故一般水分很低，而按常規(guī)水分測定法需樣量較大，因此目前沒有規(guī)定水分含量，只是在標(biāo)定時(shí)對熔點(diǎn)較高性較穩(wěn)定者可置 105℃ 干燥；對不穩(wěn)定品則可置硅膠或五氧化二磷真空干燥器中干燥后應(yīng)用。雜質(zhì)檢查用對照品的純度越低，測得結(jié)果偏高。除上述外要求用二個(gè)以上組分（含二個(gè)）差異較大的溶劑系統(tǒng)或不同 層析條件，對檢樣進(jìn)行分析，以監(jiān)測雜質(zhì)情況。 （ 3）純度與含量： 純度檢查指對照品以外的雜質(zhì)多少，而含量指對照品本身的含有數(shù)量，雜質(zhì)高，純度低，而含量相應(yīng)也低，二者有相關(guān)性，但含意不同。 對照藥材只用于鑒別一種用途。醫(yī)藥用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是根據(jù)應(yīng)用對象和采用的測定方法不同而分為化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，由于使用要求不同，兩種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均分為國際、國家及工作三級標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)臨床時(shí)并附少量樣品為初審單 中國最大的管理資源中心 第 21 頁 共 24 頁 位復(fù)核質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)用。 3．經(jīng)省和部藥審辦審評后 提出意見和建議而修改的情況說明。 （一）原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 其技術(shù)要求同資料 13 臨床研究用藥品的原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。必須由研制單位或生產(chǎn)單位自檢， 如果某些項(xiàng)目因條件所限暫不能自檢的，可委托有關(guān)單位代檢，但不能用當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門初審復(fù)驗(yàn)的報(bào)告書代替。 中國最大的管理資源中心 第 20 頁 共 24 頁 報(bào)送的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料應(yīng)說明各項(xiàng)檢測項(xiàng)目的試驗(yàn)方法。 于常溫下進(jìn)行考察，開捐考察的時(shí)間應(yīng)在樣品制備后一個(gè)月之內(nèi)，以開始考察的結(jié)果為 0 月結(jié)果，以后每月考察一次，不得少于三個(gè)月。 五、臨床研究用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價(jià)指標(biāo)之一，新藥在申請臨床試驗(yàn)時(shí)需報(bào)送初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，應(yīng)參照附件八質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求進(jìn)行。 方法中應(yīng)用的對照品均按附件九的要求提供有關(guān)資料及數(shù)據(jù)。 7．浸出物 說明規(guī)定該項(xiàng)目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，制訂浸出物量限（幅）度的依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響。圖譜要求清晰、真實(shí)。 5．鑒別 鑒別對象的選擇依據(jù)，鑒別方法的原理，實(shí)驗(yàn)條件的選定（如薄層色譜法的吸附劑，展開劑、顯色劑的選定等）。 （ 4）性狀 敘述在性狀描述中需要說明的問題。 2．處方 說明該藥的處方來源與方解（君、臣、佐、使）。同一品種有多種規(guī)格時(shí)，重量小的在前，依次排列。用量為常人有效劑量；兒童使用或以兒童使用為主的中藥制劑，應(yīng)注明兒童劑量或不同年齡的兒童劑量?？茖W(xué)依據(jù)不足，不能成立。 ② 對照品選用： 含量測定用對照品只能用化學(xué)純品。 （ 5）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的幾個(gè)問題： ① 空白試驗(yàn)： 比色法中 的空白對照液，常見的有溶劑空白、試劑空白（溶劑加顯色劑）。 必須強(qiáng)調(diào)，含量限度的制定，須注意是在保證藥物成分對臨床安全和療效穩(wěn)定的情況下，并須有足夠的具代表性的樣品實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合原料（藥材）含量及工藝收率綜合分析制定。如《藥典》九分散含馬錢子，對士的寧含量規(guī)定為 5mg的 177。 以上方法考察試驗(yàn)與結(jié)果均應(yīng)記述于起草說明中。 值得指出的是，在一些回收率試驗(yàn)中，常見到 所謂的加樣回收測定，不是在樣品制備開始時(shí)即加入純品，而是加到制備好的供試液中。 為了反映各次回收率的實(shí)驗(yàn)波動(dòng)情況，建議除寫出各次試驗(yàn)的實(shí)測數(shù)據(jù)，并計(jì) 算實(shí)測值的均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差（ S）及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（ RSD）。 ⑧ 回收率測定；含量測定方法的建立，多以回收率估計(jì)分析的誤差和操作過程的損失 以評價(jià)方法的可靠性，回收率試驗(yàn)要求與藥材申報(bào)資料含量測定方法考察基本相同。標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)即 γ 值要求 ，薄層掃描方法可在 以上，應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)曲線圖、回歸方程，并說明線性范圍。 一般考察項(xiàng)目如下： ① 提取條件的選定。 ⑤ 中西藥結(jié)合制劑中的西藥組分則必須另做含量測定。 ③ 對前述有關(guān) 藥味基礎(chǔ)研究薄弱或在測定中干擾成分多，也可依次選定臣藥等其他藥味進(jìn)行含量測定。 中藥制劑浸出物制訂原則與要求，見中藥材中浸出物部分。必須指出，在確實(shí) 無法建立含量測定時(shí)，可暫按浸出物測定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義，如含量測定項(xiàng)所測含量值甚微時(shí)，應(yīng)同時(shí)建立浸出物項(xiàng)目。 中藥制劑凡規(guī)定有限度指標(biāo)的品種（指重金屬、砷鹽或甲醇等）要有足夠的數(shù)據(jù)，至申報(bào)生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須至少累積 10 批樣品數(shù)據(jù)。重金屬、砷鹽檢查項(xiàng)目說明可見藥材申報(bào)資料 5，檢查及有關(guān)項(xiàng)目說明中有關(guān)重金屬、砷鹽部分。如與通則中某 項(xiàng)檢查要求不同的，要說明理由及列出具體數(shù)據(jù)；有些品種如還有通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目時(shí)，要說明理由、方法及數(shù)據(jù)，通則以外的劑型要另行制訂要求。 E、溫度的影響 中國最大的管理資源中心 第 14 頁 共 24 頁 溫度也是影響層析行為的因素之一。展開箱的空間氣體在薄層層析過程中起著重要的作用。控制展開時(shí)的相對濕度可在雙槽展開箱的一側(cè)用一定濃度的硫酸溶液，密閉放置一定時(shí)間（如 15～ 30 分鐘），再加入展開劑于另一側(cè)展開。反之，活化后的薄層板也可以吸附大氣中的水分子而降低活性。點(diǎn)樣時(shí)需注意盡量不要損傷薄層板表面。點(diǎn)樣量不宜過大，最好控制在 10μl 以下，如在一個(gè)位置重復(fù)多次點(diǎn)樣時(shí)，須注意盡量不將原點(diǎn)點(diǎn)成一個(gè)空心圈。因此供試液的凈化就顯得更為必要。 A．樣品的預(yù)處理及供試液的制備 一般認(rèn)為薄層色譜所用固定相（薄層板）可即用即棄，不怕供試液中雜質(zhì)的污染，因而樣品無需凈化精制。浸漬法板面顯色均勻是其優(yōu)點(diǎn)，但有的樣品經(jīng)試劑浸漬后斑點(diǎn)容易被浸潤擴(kuò)散，則不適用。多數(shù)品種展距 7～9cm 已夠，少數(shù)需用長度為 15或 20cm 的板；展開可在 10cm 以上。 B 點(diǎn)樣 中國最大的管理資源中心 第 12 頁 共 24 頁 除另有規(guī)定外，點(diǎn)樣用的定量微升毛細(xì)管（或其他符合要求的點(diǎn)樣工具）按規(guī)定吸取溶液后，以垂直方向小心接觸板面使成圓點(diǎn)狀，點(diǎn)樣基線與底邊的距離，視所用板的大小而定，如采用長度為 10cm 的板，點(diǎn)樣距離底邊以 1cm 為宜，點(diǎn)間距離視情況為 或