【正文】 Suzuki, A, Palladiumcatalyzed Crosscoupling Reactions of39。Yoo, K. H.。 附圖 Ⅺ LCMS： ([M+H]+： 261) 17 合成方法三 (Scheme44) 將 1 g( mmol)乙基 2(1芐基 4(硝基甲基 )哌啶基 )乙酸 酯 和 g( mmol)鐵粉， g( mmol)氯化銨加入到 20mL 乙醇中，再加入 5 mL 水，攪拌，充分溶解后加熱到 80℃ 回流 5 h， TLC 顯示原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)液加水 50 mL 用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗一遍，再用無水硫酸鈉干燥，最后用叔丁基甲醚重結(jié)晶得到化合物4(pound4)， g，白色固體，收率 80%。 TLC 監(jiān)測顯示體系中原料大量剩余，幾乎沒有新產(chǎn)物生成，反應(yīng)失敗。 11 (Scheme22) 附圖 Ⅱ LCMS：（ [M+H]+： 260） 附圖 Ⅲ 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： δ ~(t， 3 H)， ~ (m， 8 H， )， (s，2H)， ~(m， 2H)， (s， 1H)， ~（ m， 5H） . 合成方法三 (Scheme23) 向 20 mL無水 THF中加入 gNaH(60%， mmol)混合攪拌形成懸濁液，然后取 g()膦?；宜崛阴?溶解在 10 mLTHF中緩慢加入懸濁液中。 用含硫化物還原 反應(yīng)比較緩和、選擇性地部分還原、吸電子基團的存在有利于硝基的還原、使硝基完全還原反應(yīng)溫度 100℃ ，硫化堿過量 1020％。根據(jù)測定，在不太高的氫氣壓力下，液體 中的氫的濃度時符合亨利定律的，因此提高氫氣壓力，反應(yīng)速度也會明顯加快。例如 2氧代環(huán)己基甲酸乙酯與丙烯酸乙酯在三氟甲磺酸催化下，可高產(chǎn)率的生成 1,4加成產(chǎn)物 (Scheme112)。 (Scheme16) Peterson 反應(yīng) [13]是 Peterson， 在 1986 年發(fā)現(xiàn)的一種重要且應(yīng)用廣泛的羰基烯烴化的方 法。發(fā)現(xiàn) 5 不僅展示出對于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的廣譜抗菌性，而且對于人體 renal DHPI 具有高度穩(wěn)定性。然而，當(dāng)前廣泛應(yīng)用的空氣消毒劑如醛類消毒劑、含碘消毒劑和 環(huán)氧乙烷消毒劑等均對人體有嚴(yán)重危害，其中一些本身又屬于化學(xué)污染物的范疇。 所有最終化合物以及重要中間體的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過了 1HNMR 和 LCMS 分析驗證。含雜原子的螺環(huán)化合物作用機理獨特，不易產(chǎn)生抗藥性，已引起世人的注目。經(jīng)過長期研究，烯烴的合成主要有以下幾種。 (Scheme19) Michael加成反應(yīng)供體的研究范圍比較廣泛，如活性亞甲基化合物 [16]。 催化加氫法 在工業(yè)上， 采用加氫還原方法還原制備胺的工藝有兩種，即氣相加氫法和液相加氫 法 。吸電子基團使氮上的正電荷增加，接受電子能力增強，反應(yīng)容易進行 [25]；給電子基團使氮上的正電荷減少，受電子能力減弱，反應(yīng)不易進行。因此需要控制堿性時，用 Na2S2 為好，此外可以通過加入一些強酸弱堿鹽來調(diào)節(jié)堿度 [31]，如： NH4Cl、 MgSO4 等。因為 wittig試劑對水很敏感，操作要在無水無氧條件下進行，對條件要求比較嚴(yán) 格，操作復(fù)雜。加入TBAF 的反應(yīng)較好，但使用碳酸鈉和氫氧化鈉的反應(yīng)幾乎沒有發(fā)生，可能原因是采用 THF溶劑，堿不能電離，所以反應(yīng)無法進行，因此 乙基 2(1芐基 4(硝基甲基 )哌啶基 )乙酸 酯的合成采用 TBAF 催化的 1,4共軛加成反應(yīng)。一些與目前使用的藥物有相似療效的螺環(huán)化合物合成工藝簡單而且 原料易得，這將會大幅度降低生產(chǎn)成本，不僅會產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟效益，而且可以減少對環(huán)境的影響 。 C. Wang.。 Carless, H. A. J. Organic Photochemistry. XI. The Photocycloaddition of Benzophenone to Conjugated Dienes. J. Am. Chem. Sac[J], 1971 ,93, 4794~4801 [11] Wittig, G.。 Gennari, C. Direct Synthesis of Zunsaturated Esters. A Useful Modification of the HornerErnmans Olefination. Tetrahedron Lett.[J], 1983, 24, 4405~4408 [7] (a) Peterson, . Carbonyl Olefination Reaction Using Compaunds..J. Org. Chem.[J],1968, 33, 780784. (b) Corey, E. J.。 Oh, C. . Med. Chem. Lett.[J]. 20xx, 19, 2558~2567 [2] Park, H. B.。過濾除去鈀炭，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取， 有機層用飽和食鹽水洗一遍，再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。 實驗部分 合成方法一 (Scheme31) 將 g( mmol)四丁基氟化銨 （ TBAF） 三水合物溶解在 20 mL無水 THF后和 g( mmol)硝基甲烷， g( mmol)乙基 2 (1芐基哌啶 4亞基 )乙酸 酯 一起加入 30 mL無水 THF中。體系在氮氣保護下室溫反應(yīng) 12 h， TLC顯示原料幾乎沒有反應(yīng)，接著 將體系 加熱到 60℃ 回流 3h， TLC顯示反應(yīng)仍舊很少進行， LCMS中化合物 2的MS（ [M+H]+： 260） （附圖Ⅰ ） 只有 7%， 所以反應(yīng)失敗 (Scheme21)。雖然使用 NH4Cl和 FeCl2 時還原速度 9 最快，在某些情況下也需要采用其他電解質(zhì)。有機物的結(jié)構(gòu)與加氫活性有一定關(guān)系，在大部分情況下，醛基、硝基和氰基較易加氫，而芳環(huán)較難加氫。因而同一加成產(chǎn)物可由兩個不同的反應(yīng)物組成。 在羰基烯烴化反應(yīng)中，比較常用的一種合成方法就是利用 Grignard 試劑進攻羰基，然后在強酸加熱條件下脫水形成雙鍵。 (Scheme 11) Carbapenems 是用于醫(yī)療領(lǐng)域的一種有效抗菌劑，其中 3 (Meropenem)和 4 (Ertapenem)已經(jīng)邁入市場 [2](Scheme12)。隨著非典型性肺炎(SARS)的爆發(fā)和高致病性禽流感 (H5N1 型 )、甲型流感 (H1N1 型 )病例的蔓延，人們對于微生物污染的關(guān)注程度上升到了前所未有的高度。 antibacterial III 符號說明 g， 克 ； h， 小時 ； min， 分鐘； mL， 毫升； mol， 摩爾； ℃ ， 攝氏度； .， Room Temper， 室溫； δ， 化學(xué)位移 ， 單位 ppm； ， Analytical Reagent，分析純； Ar， Aryl，芳基； Ph， Phenyl，苯基； TBAF， Tetrabutylammonium fluoride，四丁基氟化銨； EtOH， Ethanol，乙醇； THF， Tetrahydrofuran，四氫呋喃； CDCl3， Deuterium Chloroform，氘代氯仿； DMSO， Dimethylsulfoxide，二甲基亞砜； TLC， Thin Layer Chromatogram，薄層色譜； LCMS， 液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用 ； 1H NMR， Proton Magic Resonance，質(zhì)子核磁共振 ； 1 引言 近年來，微生物污染問題開始受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛而高度的重視。其中，螺環(huán)化合物 1對于革蘭氏陽性菌的抗性比非螺環(huán) 2高 2～ 3倍 (Scheme 11)。 消除反應(yīng)： 該方法是以易離去官能團為基礎(chǔ)的烯烴化反應(yīng)，但立體選擇性一般。 A, Y=CHO, C=O, COOR, NO2, CN B=NaOH, KOH, EtONa, tBuOK, NaNH2, Et3N, OH (Scheme110) Michael加成的研究進展 一般而言 ， 供電體的酸度大，則易形成碳負(fù)離子，其活性也大；而受電體的活性則與α,β不飽和鍵上連接的官能團的性質(zhì)有關(guān)，官能團的吸電子能力越強 ， 活性也越大。常用的催化劑有 Pd/C、 RaneyNi[21]等。另外反應(yīng)容易需要加入適量電解質(zhì)，提高導(dǎo)電能力和加速鐵的腐蝕過程，適當(dāng)增加電解質(zhì)的濃度可使還原速度加快，濃度過高，則將使還原速度減慢 [26]。 實驗部分 合成方法一 將 g( mmol) 乙氧甲?；鶃喖谆交⒓尤氲?20 mL無水 THF中，攪拌加入 1 g( mmol) 1芐基 4哌啶酮。 乙基 2(1苯基哌啶 4亞基 )乙酸酯 為上步反應(yīng)制得， 除特別說明外，所有試劑與溶劑均為市售分析純試劑 。 TLC 顯示原料大部分沒有反應(yīng)，而且產(chǎn)物比較雜。 Yoo, K. H.。 Reitz, , The Wittig Oleftnation Reaction and Modifications Involving Phosphorylstabilized Carbanions. Stereochemistry, Mechanism, and Selected Synthetic Aspects. Chem. Rev[J]. 1989, 89, 893~927 [6] Still, W. C.。 Geissler, G。 H. HatEori.。 具有生理活性的螺環(huán)化合物會越來越顯示其優(yōu)越性 ， 可能會對一些疑難病癥的治療有所突破，給人類帶來更多的健康幸福。 15 第 4 章 8芐基 2,8二氮雜螺 []癸烷 3酮的合成 試劑與儀器 Bruker 400 DMx核磁共振儀 ； ZFQ971旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 ； Biotage快速制備色譜 ； 安捷倫QTOF65 10型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。另外可能原因是 wittig試劑活性不夠，故采用 HornerWadsworthEmmo