【正文】 52 二、副產(chǎn)物的綜合利用 氫化可的松半合成工藝中最大的副產(chǎn)物是表氫化可的松，它是沒(méi)有生理活性的副產(chǎn)物，可將表氫化可的松轉(zhuǎn)化為可的松或其它甾體激素，如氟可的松加以利用。 關(guān)鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多： pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。 加入氯化銨 ，生成可溶性鈣鹽而除去。 2)在氫解除溴時(shí)，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加 吡啶 的保護(hù)措施外， Raney鎳的活性 極為重要。 2℃ ，加畢，保溫反應(yīng) 3h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在 %以下 。用 環(huán)已烷提取 ，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。我國(guó)主要以薯芋皂素為半合成原料。 4 全合成需要 30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無(wú)工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。應(yīng)用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。 另外， 加入醋酸銨 以除去溴化氫。將碘溶于其余 2/3的氯化鈣－甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫度在0177。鏡檢菌絲生長(zhǎng)，無(wú)雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào) pH值 ~,投入發(fā)酵體積的 %的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量， 48 氧化 24h，取樣做比色試驗(yàn)， 檢查反應(yīng)終點(diǎn) ，到達(dá)終點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至 0~10℃ ,過(guò)濾，干燥得氫化可的松粗品。 51 異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反應(yīng)而制得。 3)反滲透法處理 4)離子交換法 陰離子樹(shù)脂（吸附，洗脫、再生） 55 56 演講完畢，謝謝觀看！ 。 2℃ 。在 120℃ 滅菌 ，通入無(wú)菌空氣，降溫到 27~28℃ ,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓 104Pa。 C H3OO HC H2OO HC H2IOO HC a O + H2O C a ( O H )2 C a 2+ + 2 O H + OH I+ I , C a 2++ C a I240 （ 2）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)） 酯化反應(yīng)是 親核取代反應(yīng) ，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為 鉀離子和醋酸根離子 ，以便醋酸根離子向 C21位作親核進(jìn)攻，并置換出碘負(fù)離子，因而反應(yīng)體系中不能有質(zhì)子存在，必須用 非質(zhì)子極性溶劑 。 32 OOOOOO HBrH B r33 （ 2）氫解除溴 這是鹵代烴的氫解脫鹵反應(yīng)，氫氣被催化劑 Raney鎳吸附后，形成 原子態(tài)氫（ H），它很活潑 ，使 C16位上的 C－ Br鍵斷裂，并生成 C－ H和 HBr達(dá)到除溴的目的。 24 A c OOOHOOOOO O HOOH O O HOHH O O + H2OO O Hδ＋+ OH－25 ? （ 2） Oppenauer 氧化 ? 該反應(yīng)是將 C－ 3羥基氧化為酮基。最關(guān)鍵一步是 C－ 11 β－羥基的引入。 3 副作用： 對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。 比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須 去掉薯芋皂素中的 E、 F環(huán) ，而薯芋皂素經(jīng)開(kāi)環(huán)裂解去掉 E、 F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體－ 雙烯醇酮醋酸酯 （ 88）。注意控制溫度。靜置，析出，得熔點(diǎn) 184~190℃ 。 37 4)氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣－固－液三相反應(yīng)，必須加強(qiáng)攪拌。 （ 5）碘化物與無(wú)水碳酸鉀在 DMF中反應(yīng)制備化合物 S的工藝已應(yīng)用多年。 50 第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理 一、原輔材料的制備 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分組成。若將 C11位羥基氧化為酮基即可得醋酸可的松。 3. Ranney 鎳的制備 將粉狀鎳鋁合金慢慢加入到苛性鈉溶液中，有氣泡產(chǎn)生，加畢，溫度上升到 80℃ 左右。趁熱過(guò)濾，濾液冷至 0~5℃ ,過(guò)濾，干燥。 （ 2）碘代反應(yīng)的催化劑是 氫氧化鈣 ，由于氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上 加的是氧化鈣 ，氧化鈣與原料中所含微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得 17α－羥基黃體酮，熔點(diǎn) 184℃ ，收率 95%。 C－ 3位上的酮基與 C－ 4位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端 C－ 6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到 C－ 4和 C－ 5之間。 20 OA c OO C ROO HA c OO C ROOA c OH2O , H O A cA c O21 將 薯芋皂素、醋酐、冰醋酸 投入反應(yīng)罐中，然后抽真空以排出空氣。 第二節(jié) 合成路線及其選擇 5 60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素 ，近年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及 C－ 17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例已上升。 甾體藥物半合成的起始原料都是 甾醇的衍生物 。 10 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO HC OOC H2O A cO HC OOC H3OOHC OOC H3OOC OOC H3OBrO HC OOC H3OO HC OOC H2IOO HC OOC H2O A cOO HH2N C N H NC H2O A cOO HN N H C N H2OOH2N C N H NC H2O A cO HN N H C N H2OHOO犁頭霉菌 黑根霉菌 工藝路線 11 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO HC OOC H2O A cO HC OOC H3OOHC OOC H3OOC OO