氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理44366583-預覽頁
【正文】 沖對，以維持反應體系的pH值的相對穩(wěn)定。停止通入氫氣，加熱到 65~68℃保溫 15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。 另外， 加入醋酸銨 以除去溴化氫。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機過篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點 207~210℃ ,收率 75%。 環(huán)氧物熔點在184℃ 以上，即為 反應終點 。 OAl( O C3H7 i )2HOO A l ( O C3H7 i )2HO+28 ③ 雙鍵位移重排 。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化 Δ16。 22 氧化反應是放熱反應，反應物料需冷卻到 5 ～ 7℃ ；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升到 90100 ℃ ,如繼續(xù)升溫會出現(xiàn)溢料。 OA c OO A cOC OO A cO（ 3）水解－ 1,4消除 在 酸性質(zhì)子的作用下 ， C－ 20酮發(fā)生 烯醇化 ，當其回復為酮時，則發(fā)生消除。應用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。如 C－ 3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時還伴有 Δ5雙鍵的轉(zhuǎn)位。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，但尚未得到充分利用。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。 4 全合成需要 30多步化學反應，工藝工程復雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價值。第 9章 氯霉素生產(chǎn)工藝原理 自學 1 第 10章 氫化可的松生產(chǎn)工藝原理 第一節(jié) 概述 氫化可的松（ Hydrocortisone) 化學名 11?,17?， 21三羥基孕甾－ 4烯－3,20二酮 OHC OC H2OHO HHO2 氫化可的松又稱 皮質(zhì)醇 。 氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。 如 從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和 β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。我國主要以薯芋皂素為半合成原料。 8 OOOHC OA c OC H3C OOC H2O HO HOH8 2 薯芋皂素8 8開環(huán) 裂解氫化可的松9 這些基團的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進行。 由于 C－ 11位周圍沒有活性功能基團的影響，采用化學法很困難。 一、 Δ5,16孕甾二烯 3β－醇－ 20酮－ 3醋酸酯的制備 合成路線 氧化開環(huán)，水解，消除 等過程 （ 1）加壓消除 開環(huán) 在薯芋皂素結構中，邊鏈是一個特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中 E、 F兩環(huán)相連 ，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當縮酮的 α位含有活潑氫時，能在 酸堿地協(xié)同催化下 發(fā)生消除而形成 雙鍵 ，其過程如下： 18 OOHOHOOHOOHOA c OO A cA+B19 （ 2）鉻酐氧化 氧化開環(huán)指 Δ20雙鍵被氧化斷鏈打開 E環(huán)， 氧化劑是鉻酸。用 環(huán)已烷提取 ，分出水層；有機萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。 23 二、 16α－ 17α－環(huán)氧黃體酮的制備 （ 1）環(huán)氧化反應 在雙烯醇酮醋酸酯的分子中， Δ16和 C－ 20的羰基構成一個 α， β－不飽和酮的 共扼體系 ，因此，這里的環(huán)氧化反應必須用 親核環(huán)氧化試劑 。在環(huán)氧化物分子結構中， C－ 3羥基為仲醇； Oppenauer氧化反應能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結構中其它易被氧化的部分 。隨著電子的轉(zhuǎn)移，C－ 3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對成鍵電子對以陰氫的形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮， C－ 3就形成酮基。 2℃ ，加畢，保溫反應 3h，抽樣測定雙氧水含量在 %以下 。加入預先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流 ，冷卻到 100℃ 以下，加入 氫氧化鈉液 ，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。在分子中還存在有其它可被氫化的基團，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對更易被活性鎳吸附，因此， 加入吡啶， 以保護 C3位 C20位上的酮基及 Δ4雙鍵不被氫化 。然后在 104Pa的壓力下通入氫氣，于 34~36℃ 滴加醋酸銨－吡啶溶液，繼續(xù)反應直到 除盡溴 。 2)在氫解除溴時，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加 吡啶 的保護措施外， Raney鎳的活性 極為重要。 38 四、 Δ4孕甾烯－ 17α， 21二醇－ 3,20二酮的制備 羥基黃體酮經(jīng) C21位 碘代和置換 二步反應，引入乙酰氧基制得 Δ4孕甾烯－ 17α， 21二醇－ 3,20二酮醋酸酯。 OC H2IOO HOC H2O A cOO HK O A c , D M F41 在反應罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣－甲醇溶液的 1/3量，攪拌下投入 17α－羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌 冷至0℃ 。 熔點 226 ℃ ,收率 95%。 加入氯化銨 ，生成可溶性鈣鹽而除去。 OC H2O A cOO HOC H2O A cOO HOHOC H2O A cOO HOHαβ46 犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松即 11β羥基化合物，同時還產(chǎn)生 11α－羥基化合物生成 ，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進行分離純化，將 C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用 甲醇－二氯乙烷 為溶劑分離出 α 體和 β體。通氣攪拌28~32h。 將粗品加入 16~18倍 8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至 05℃ ，過濾，干燥，得氫化可的松。 關鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多： pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。 將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時，放掉浸液，加入 3%稀硫酸，在 104Pa壓力下水解 4~6h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎后用水洗至 pH6~7,曬干。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結晶，過濾，得到薯芋皂素。先常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異丙醇，冷卻。 52 二、副產(chǎn)物的綜合利用 氫化可的松半合成工藝中最大的副產(chǎn)物是表氫化可的松，它是沒有生理活性的副產(chǎn)物，可將表氫化可的松轉(zhuǎn)化為可的松或其它甾體激素，如氟可的松加以利用。 53 OC H2O HOO HOHOC H2O A cOO HOHOC H2O A cOO HOAc2O , B a ( O A c )2A c O HC r O3, M nC l254 三、三廢治理 主要為含鉻廢水的處理： 1)氧化還原法 將六價鉻離子還原為低毒的三價鉻離子，然后再生成氫氧化鉻沉淀分出去
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