【正文】 清潔規(guī)程應明確清潔方法、清潔工具、清潔劑、清潔時間與相應的清潔程序、待清潔設備的結(jié)構(gòu)以及設備清潔后如何預防再污染的措施等內(nèi)容。5. 采樣驗證采樣過程需經(jīng)過驗證。四、確定微生物污染限度微生物污染限度的確定應滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。取10106為殘留物濃度限度的理論依據(jù)是高效液相色譜儀、紫外可見分光光度計、薄層色譜儀等常規(guī)實驗分析儀器的靈敏度一般都能達到10106以上。在清潔驗證中，可以采取制定最難溶解物質(zhì)的殘留量限度標準來證明設備的清潔效果。清洗是溶劑對殘留物的溶解過程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，清洗時必須規(guī)定清潔劑的溫度范圍及控制溫度的方法。（一） 手工清潔方式該方式由操作人員持清潔工具按一定的程序清洗設備，根據(jù)目測結(jié)果確定清潔程度?！钡诹畻l規(guī)定：“驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應以文件形式歸檔保存。如采用分次混合，經(jīng)驗證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。附：批包裝記錄主要內(nèi)容①編號②產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝規(guī)格；③生產(chǎn)批號；④操作開始及完成日期；⑤上一批清場操作記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本)；⑥重要階段操作者和檢查者姓名；⑦待包裝產(chǎn)品的數(shù)量、計劃生產(chǎn)成品量與實際產(chǎn)成量及說明；⑧包裝過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名，以及包裝完成后的檢驗核對結(jié)果⑨包裝操作過程，包括設備及包裝生產(chǎn)線的使用情況；核對人簽名；⑩使用的包裝材料記錄，包括印有批號的標簽和使用說明書樣張及產(chǎn)品合格證；⑩領、退料及銷毀記錄及發(fā)放、領用、核對人員的簽名；⑩裝箱記錄，有無并批，并批的批號記錄以及本批的零頭去向；⑩包裝工序負責人簽名。與前項相同的空格不得使用“同上、同前或、”代替。 3取出潔凈工作褲，穿上，拉正。2在拖鞋架上取出自己的拖鞋脫去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架規(guī)定位置上。一般修訂期限不超過2年，如遇有變動時，應及時修訂，修訂稿的起草、審核、批準程序與制訂時相同。原料藥的工藝規(guī)程應按每個產(chǎn)品分別編制，制劑的工藝規(guī)程除可按產(chǎn)品編制外，也可按劑型(或單元操作)編制有關工藝操作的工藝規(guī)程，闡明生產(chǎn)過程中的共性規(guī)定，再按具體品種的技術要求寫成產(chǎn)品工藝規(guī)程或產(chǎn)品工藝卡片，或按品種將工藝規(guī)程和崗位操作的內(nèi)容結(jié)合，設計成工藝規(guī)程、操作要求和生產(chǎn)記錄為一體的產(chǎn)品生產(chǎn)記錄表，作為生產(chǎn)活動和原始記錄的憑證。四、文件的格式與編碼（一）文件的格式（一）文件的格式按照文件制定基本要求，文件應有統(tǒng)一的格式，并制定成標準文件，企業(yè)所有起草和修訂文件時必須服從這統(tǒng)一格式標準。文件由起草人修訂，附文件修訂說明。最終所寫文件如只是普通文件，由相應職能部門批準生效，報QA備案；事關產(chǎn)品質(zhì)量的重要文件由QA負責人批準生效；文件如涉及全生產(chǎn)線，則需由總工程師或企業(yè)技術領導批準生效。3．掌握文件撰寫基本要求。4．各類文件應有統(tǒng)一性，有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期、該文件的使用方法、使用人等，便于文件的查找。制藥企業(yè)建立完備的文件系統(tǒng)，不但可以避免因口頭傳達指令引起的生產(chǎn)管理失誤，而且能使管理走上程序化、規(guī)范化，使產(chǎn)品質(zhì)量和服務質(zhì)量有了切實保證。(6) 偏差及措施 總結(jié)驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗證總負責人批準后立項。硬件是指計算機主機、外圍設備（處理機等）以及相關的生產(chǎn)設備或質(zhì)量控制設備，軟件是指計算機的輸入輸出過程和“數(shù)據(jù)處理”過程。2. 生產(chǎn)設備生產(chǎn)設備包括單機設備驗證、生產(chǎn)聯(lián)動線驗證、設備清洗效果驗證等。驗證所得到的數(shù)據(jù)可用以制訂和修訂設備操作和維護保養(yǎng)的規(guī)程。經(jīng)過一定時間的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來，進行統(tǒng)計及趨勢分析。5. 其他部門環(huán)境監(jiān)控、統(tǒng)計、培訓、安全等部門的工作也需要進行驗證。3. 驗證小組的職責驗證項目實際上由數(shù)個驗證子項目組成，由數(shù)個驗證組共同實施完成。驗證工作是企業(yè)的一個新型崗位群，企業(yè)專職或兼職從事驗證工作的人員匱乏。(2) 負責日常的驗證管理工作，其中包括：日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施，日常驗證活動的組織、協(xié)調(diào)。2. 生產(chǎn)部門參與制訂驗證方案，實施驗證，培訓考核人員；起草生產(chǎn)有關規(guī)程；收集驗證資料、數(shù)據(jù)；會簽驗證報告。如以物料最終混合為例，如果沒有設定轉(zhuǎn)速，應明確設備型號、轉(zhuǎn)速、混合時間等工藝條件，只有這樣，相應批的檢驗結(jié)果才有統(tǒng)計分析價值；4. 生產(chǎn)過程中的工藝變量必須標準化，并始終處于受控狀態(tài)，如原料標準、生產(chǎn)工藝的潔凈級別、分析方法、微生物控制等。如凈化空調(diào)系統(tǒng)的能力認定，可用光散射粒子計數(shù)器來監(jiān)測高效空氣過濾器（HEPA）的泄漏；制藥用水處理系統(tǒng)應對原水水質(zhì)、純化水與注射用水的制備過程、貯存及輸送系統(tǒng)進行驗證。需要校準的儀器儀表有：溫度計、濕度計、壓力表、電導儀、定時器、報警裝置等，一些在實驗室里所用的儀器也要校準，如天平、色譜儀、質(zhì)譜儀、pH儀等。申報產(chǎn)品工藝變更時必須上報產(chǎn)品工藝變更驗證材料，其內(nèi)容包括：1. 產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性；2. 工藝參數(shù)設計的合理性、準確性；3. 生產(chǎn)過程控制方法與手段的可靠性；4. 設施、設備與物料的適用性。制定驗證總計劃應以我國GMP為藍本、參照歐美國家的GMP制定。 (3) 驗證人員及職責 說明參加驗證的人員及各自的職責。建立完善的文件體系是企業(yè)從傳統(tǒng)的人治到符合現(xiàn)代管理精神的法治的變革，藥品生產(chǎn)全過程中的一切行為以文件為準，所有文件均按照GMP標準建立，從無到有，從不完善到完善。使用的文字應確切、易懂、簡練，；指令性的內(nèi)容必須以命令式方法寫出。（一）文件起草人員文件的起草主要由文件使用部門負責，文件起草人員必須具備良好的業(yè)務素質(zhì)，接受過全面的GMP教育，有較強的實踐工作經(jīng)歷，有一定的管理、合作、協(xié)調(diào)能力。編寫時應明確最終那個崗位使用此文件。收回的文件，檔案室必須留存1～2份留檔備查，若有必要，質(zhì)量管理部門也可考慮留檔一份，其余在請點數(shù)量后應全部銷毀，有監(jiān)銷人并做銷毀記錄。回收文件時應按發(fā)放記錄回收，一份也不能少。文件編碼必須考慮到可隨時查詢文件的演變歷史。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品或崗位的操作需要制訂SOP或崗位操作法，只要能滿足生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求，不強求崗位操作法或SOP的名稱或數(shù)量。范圍凡進入100000級潔凈室的人員，包括生產(chǎn)操作人員、維修人員及管理人員。 6走到電熱烘手機前，伸手掌至烘手機下8cm10cm地方，電熱烘手機自動開啟，上下翻動雙手掌，直到雙手掌烘干為止。2．字跡整潔，不得使用鉛筆填寫。附：批生產(chǎn)記錄主要內(nèi)容①編號；②產(chǎn)品名稱、規(guī)格；③生產(chǎn)批號；生產(chǎn)指令；④開始生產(chǎn)日期和時間，各工序半成品及成品完成的日期⑤各工序生產(chǎn)負責人、操作者及檢查員姓名；⑥各工序清場操作記錄，操作者及檢查員姓名；⑦各工序采用的原輔料名稱、規(guī)格、質(zhì)量及數(shù)量；⑧工藝過程各種關鍵參數(shù)及產(chǎn)出數(shù)量；⑨各工序使用的設備及使用情況；⑩各工序生產(chǎn)過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名；⑩各工序的物料平衡及評估和說明；⑩本批產(chǎn)量；⑩本批產(chǎn)品成品檢驗記錄及報告單號碼；⑩對特殊情況的紀要和注釋；⑩該產(chǎn)品生產(chǎn)負責人簽名。批號的劃分一定要具有質(zhì)量的代表性，并可根據(jù)批號查明該批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期和生產(chǎn)記錄，進行質(zhì)量追蹤。對于企業(yè)而言，驗證文件作用:是驗證活動的基礎和依據(jù)．同時也是實施驗證的證據(jù)。驗證的目的就是通過化學和微生物測試的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的設備能始終如一地達到預定的清潔標準。3. 清洗 清洗是用清潔劑以一定的操作程序除去設備上肉眼觀察不到的殘留物。第二節(jié) 清潔驗證的合格標準清潔驗證是證實對某一臺確定設備按清潔程序清潔后是否合格。（一） 分析方法能達到的靈敏度能力：殘留物濃度限度標準（10106）殘留物濃度限度標準規(guī)定：由上一批產(chǎn)品殘留在設備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10106。清潔驗證的合格標準自然失去了意義。在改變擦拭移動方向時翻轉(zhuǎn)擦拭棒，用擦拭棒的另一面進行擦拭，擦拭過程應覆蓋整個表面。一、 清潔驗證方案一般包括驗證目的、清潔規(guī)程、建立驗證小組、確定殘留物限度標準、確定采樣方法及檢驗方法、驗證報告等內(nèi)容。（五） 確定采樣方法及檢驗方法為了能正確評估清潔后污染物的殘留量，選擇合適的采樣方法和正確的檢測方法是非常重要的。采樣驗證程序如下：（1） 準備一塊與設備表面材質(zhì)相同的500mm500mm的平整光潔的板材，一般為不銹鋼板；（2） 在鋼板上劃出400mm400mm的區(qū)域，并每隔100mm劃線，形成16塊100mm100mm的方塊；（3） %的溶液，定量裝入噴霧器；（4） 將約10ml溶液盡量均勻地噴在400400mm的區(qū)域內(nèi)；（5） 根據(jù)實際噴出的溶液量計算單位面積的物質(zhì)量（約1μg／cm2）；（6） 自然干燥或用電吹風吹干不銹鋼板；（7） 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭工具，按前述擦拭采樣操作規(guī)程擦拭鋼板，每擦一個方塊（100cm2）換一根擦拭棒，共擦6～10個方塊；（8） 將擦拭棒分別放入試管中，蓋上試管蓋，加入預定溶劑10ml，加塞，輕搖試管，并放置10min，使物質(zhì)溶出；（9） 用預定的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的相對標準差。第三節(jié) 采樣與采樣方法的驗證清潔驗證的另一關鍵技術難題是采樣與采樣方法的驗證。而在實際生產(chǎn)中，殘留物并不是均勻分布的，可能存在某些特殊表面，如灌封頭，殘留物溶解后并不均勻分散到整個批中，而是全部進入一瓶或幾瓶產(chǎn)品中。以復方18氨基酸注射液為例，它有18種氨基酸，均為活性成分。淋洗是用水對設備表面進行充分沖洗，使殘留物的濃度降至預定限度以下，自動執(zhí)行淋洗程序（包括壓力、流速、淋洗持續(xù)時間及水溫）較人工淋洗的效果可靠。很多固體制劑的生產(chǎn)設備如制粒機、壓片機、膠囊填充機，因死角較多或生產(chǎn)的產(chǎn)品易粘結(jié)在設備表面等情況而難以清潔，大多采用人工清洗方式。 驗證文件的標識編碼原則如上已述，有關驗證文件的編碼標識的用詞有：VP：表示驗證方案(validation protocol)IQ：表示安裝確認(installation qualification)OQ：表示運行確認(operational qualification)PQ：表示性能確認(performance qualification)PV：表示產(chǎn)品驗證(product validation)或工藝驗證(process validation)GVR：表示驗證總報告(general validation report)P:表示計劃或方案R:表示報告S:表示小結(jié)驗證文件的起草人員通常是驗證組的成員，對驗證文件的準確與否承擔直接責任，包括文件中的數(shù)據(jù)、結(jié)論、陳述及參考標準。不同產(chǎn)品的生產(chǎn)批號的表示方式有所差異，抗生素原料產(chǎn)品批號一般為年—月—流水號（或投料日期），實例如20030614批，即2003年6月第14批生產(chǎn)的產(chǎn)品批號。各狀態(tài)標志符合清場 后狀態(tài)。5．品名應寫全稱，不得簡寫、或使用英文字頭等代替。6對著鏡子檢查衣領是否已翻好，拉鏈是否已拉至喉部，帽和口罩是否已戴正。 2坐著轉(zhuǎn)身180176。 制藥有限公司頒發(fā)部門質(zhì)量管理部題 目進入100，000級結(jié)凈區(qū)的更衣標準操作程序操作標準－衛(wèi)生管理制定人180。當生產(chǎn)工藝需要變動時，應由有關部門提出書面報告，按制訂程序?qū)徟Р⒂涗洝?修訂255。經(jīng)批準同意廢除的文件，應由QA部門書面通知有關部門，在分發(fā)此通知的同時，要收回被廢除的文件，使其不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。文件由執(zhí)行責任人于執(zhí)行日期開始嚴格遵守執(zhí)行。3．掌握文件制定的要求。6．為了保證文件的嚴肅與準確性，文件的制訂、審查、批準責任人均應在文件上簽字。技術標準文件包括了產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標準、驗證方案等，如藥典規(guī)定的注射用水質(zhì)量標準。三、 設定驗證合格標準實施驗證必須設定適當?shù)尿炞C合格標準，它是企業(yè)質(zhì)量定位的基礎。不同的驗證對象應制定不同的驗證方案，如設備驗證方案、環(huán)境驗證方案、介質(zhì)確認方案、生產(chǎn)過程驗證方案、產(chǎn)品確認方案等?！泵鞔_闡明了實施驗證的程序。對檢驗方法驗證的內(nèi)容則包括對檢驗用儀器性能試驗、精密度測定、回收率試驗、線性試驗以及排除輔料干擾的選擇性試驗。2. 安裝確認　指設備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術資料的文件化工作。再驗證主要包括以下幾方面的驗證：1. 強制性再驗證　指藥品監(jiān)督部門或法規(guī)要求進行的驗證。一、 按驗證方式分類（一） 前驗證前驗證是指新產(chǎn)品、新設備以及新的生產(chǎn)工藝正式投入生產(chǎn)前，按照設定的驗證方案進行的驗證。二、 臨時驗證機構(gòu)及其職能臨時驗證機構(gòu)一般是根據(jù)不同的驗證對象而設立的。第一節(jié) 驗證的組織機構(gòu)及其職能制藥企業(yè)應根據(jù)本企業(yè)的具體情況及驗證的實際需要來確定適當?shù)慕M織機構(gòu)。1. 驗證指導委員會的職責驗證指導委員會從宏觀上進行領導、在技術上指導本企業(yè)的驗證工作。在明確設計或咨詢單位的職責的同時，制藥企業(yè)應該意識到本身在驗證管理中自始至終是組織者和實施者的主體地位。（三） 回顧性驗證回顧性驗證是以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎，以證實某一生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。藥品生產(chǎn)過程中的各個工序都可能有不同的廠房要求，例如生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的房間內(nèi)表面是否易于清潔、人流和物流是否避免交叉、工藝設備與建筑結(jié)合部位縫隙是否密封等都需要進行認定。（三） 計量驗證計量管理系統(tǒng)是驗證工作不可缺少的重要環(huán)節(jié)，離開了計量和校準，驗證的可靠性就失去了基礎。6. 物料物料的驗證除確認物料質(zhì)量標準應符合法定標準及企業(yè)內(nèi)控標準外，還應對供應商的工藝、管理質(zhì)量做出評估及確認。3. 回顧性驗證應用的條件　回顧性驗證應以相對穩(wěn)定的工藝作為它的先決條件。當某一系統(tǒng)(項目)的所有驗證活動完成后，應同時完成相應的驗證報告。企業(yè)的GMP實施細則是通過各種管理軟件體現(xiàn)出來，軟件是指先進可靠的生產(chǎn)工藝、嚴格的管理制度、文件和質(zhì)量控制，是以文件的形式為依托。企業(yè)在編制文件時應能注意以下幾個要求：1．文件應具規(guī)范性，文件標題應明確，能清楚陳述本文件的性質(zhì)，