【正文】 SAIDs藥物的肝臟平安性 全球迄今為止共 10個 NSAID藥物撤市 : 1968年上市 2年的異丁芬酸 (Ibufenac)〔肝毒性〕 1982年上市僅 4個月的苯惡洛芬 (Benoxaprofen)〔肝毒性〕 1983年上市 29個月的佐滅酸 (Zomepirac) 1987年上市 16個月的舒洛芬 (Suprofen) 1998年上市 11個月的溴芬酸 (Bromfenac) 〔肝毒性〕 2024年上市 4年的羅非昔布 (Rofecoxib。 所有 NSAIDs均存在心血管風(fēng)險 NSAIDS的心血管問題已經(jīng)超越傳統(tǒng)的胃腸道副反響排 在首位，同時也是直接導(dǎo)致患者停藥及上市藥物停止銷 售的原因 1 所有 NSAIDs均存在心血管風(fēng)險 1 2024年 FDA要求所有的非選擇性 NSAIDs與選擇性 COX2抑制劑均應(yīng)在其標(biāo)簽中注明可能增加心血管風(fēng)險 1 Remendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2024:10581073 53 第五十三頁，共一百七十六頁。 國際指南推薦 治療中、重度骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛，應(yīng)使用 選擇性COX2抑制劑。 48 第四十八頁，共一百七十六頁。 COX2和非選擇性 NSAIDs的胃腸道不良反響比較 ?SUCCESSI是一項在全球 1142個研究中心進(jìn)行的多人種、前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床研究， 2024年發(fā)表在 ?美國醫(yī)學(xué)雜志 ?共納入 13,274例骨關(guān)節(jié)炎患者，評估塞來昔布和非選擇性NSAIDs治療 12周后嚴(yán)重上消化道事件的發(fā)生率。 1. Tram232。128(5):11728 2 上消化道損害，短期服用即可發(fā)生 下消化道損害，不但發(fā)生早，而且更具有普遍性 第三十九頁，共一百七十六頁。 NSAID = nonsteroidal antiinflammatory drug。 環(huán)加氧酶〔 COX〕將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的前列腺素 G2和 H2。 正確觀念是成功推行 WHO三階梯癌痛治療方法的關(guān)鍵 對待晚期癌癥病人的態(tài)度 對癌痛的認(rèn)識 對病人疼痛主訴的態(tài)度 對嗎啡的一些看法 過去 (錯誤的 ) 根本上是放棄的態(tài)度 無何工作可作 即使做些工作，也是徒勞無益 道德觀念上的錯誤 認(rèn)為疼痛不能完全緩解 癌癥疼痛是不可防止 滿足于局部緩解 醫(yī)護(hù)人員不完全相信 疼痛程度由醫(yī)護(hù)人員判定 易產(chǎn)生“成癮〞 視生理依賴為“成癮〞 怕流入非法渠道而管制過嚴(yán) 給藥劑量缺乏不顧患者疼痛 現(xiàn)在正確的 應(yīng)認(rèn)真關(guān)心病人 有大量止痛和姑息治療工作 醫(yī)療照顧能提高 QOL 應(yīng)提高道德觀念和精神文明 疼痛可以完全緩解 癌痛 90%以上可完全緩解 疼痛應(yīng)給以滿意的控制 要相信病人主訴 應(yīng)以病人主訴為根據(jù) (用量表 ) 用嗎啡治療癌痛成癮者罕見 要嚴(yán)格區(qū)分身體與心理依賴 應(yīng)切實保證臨床治療需要 必須調(diào)節(jié)劑量至疼痛完全緩解 第三十頁，共一百七十六頁。 按時給藥 即按照規(guī)定的間隔時間給藥，如每隔 12小時一次，無論給藥當(dāng)時病人是否發(fā)作疼痛。 阿 片類藥物 控緩釋劑型 即釋劑型 + NSAIDs + 輔助用藥 一線藥物 二線藥物或者是疼痛沒有得到控制 難治性疼痛 脊柱 /硬膜外阿片類藥物 177。 三階梯止痛方案的療效 可使 90%癌癥患者的疼痛得到有效的緩解， 75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除。 世界衛(wèi)生組織〔 WHO〕 三階梯鎮(zhèn)痛治療的原那么 第十七頁，共一百七十六頁。評估者根據(jù)患者劃的位置估計患者的疼痛強(qiáng)度。 阿片類鎮(zhèn)痛藥：沖動阿片受體，抑制 P物質(zhì)釋放，阻斷疼痛感覺的傳導(dǎo)。410:4715. 疼痛通路 6 第六頁，共一百七十六頁。 2024年第十一屆世界疼痛大會報告 “World still in Pain〞 鎮(zhèn)痛治療的現(xiàn)狀 WHO提出 “2024 年癌痛患者無痛〞 無論是興旺國家還是開展中國家均沒有到達(dá) “ 世界仍在疼痛〞 從全球角度來看，慢性痛發(fā)生率在成年人中的比例到達(dá)了 20%，而在老年人群中更是高達(dá) %。 第二頁，共一百七十六頁。 31(1):613. 2 Samad TA, et al. Nature. 2024。內(nèi)啡肽可以和相應(yīng)部位的阿片受體結(jié)合，從而抑制 P物質(zhì)的釋放，阻斷疼痛感覺的傳導(dǎo)。 疼痛強(qiáng)度的評估 視覺模擬法 〔 VAS 劃線法 〕 劃一條長線 ( 一般長為 10cm ) ，一端代表無痛，另一端代表劇痛，讓患者在線上最能反響自己疼痛程度之處劃一交叉線。 孫燕，羅愛倫， ?麻醉藥品臨床使用與標(biāo)準(zhǔn)化管理培訓(xùn)教材 ? ? 消除疼痛 ? 控制軀體病癥〔藥物不良反響〕 ? 將心理負(fù)擔(dān)降至最低 ? 最大限度地提高生活質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)化疼痛處理的目標(biāo) (Good Pain Management) 第十六頁，共一百七十六頁。 WHO三階梯止痛原那么來歷 ?1980年 ?1982年 ?1986年 ?1990年 WHO召開專家委員會尋求簡單、有效、科學(xué)、確切可行的止痛方案 意大利米蘭會議制定了 WHO三階梯癌癥疼痛治療方案，并提出“ 2024年在全世界范圍使癌癥患者根本無痛〞的目標(biāo) WHO編寫出版“癌癥疼痛的治療〞、“為何不解除癌痛〞等三階梯治療原那么 我國衛(wèi)生部組織編寫“癌癥病人三階梯止痛療法的指導(dǎo)原那么〞，在廣州召開學(xué)術(shù)研討會，將“三階梯止痛〞介紹到中國推廣 第十九頁，共一百七十六頁。 按階梯治療原那么 (2) ? 第一、二階梯藥物在使用時，其鎮(zhèn)痛作用有一個最高極限(即天花板效應(yīng) )，因此在這兩個階梯用藥時建議使用劑量不要高于包裝說明上的限制劑量，如果疼痛仍不能控制，那么應(yīng)選擇第三階梯藥物 ? 第三階梯代表藥物為嗎啡，此階梯藥物沒有“天花板效應(yīng)〞 ? 如果病人就診時疼痛已在中度疼痛，那么應(yīng)該從第二階梯開始治療 ? 三階梯用藥絕對不能從三階梯開始，不行再二階梯、一階梯，只能從一階梯 → 二階梯 → 三階梯 第二十四頁，共一百七十六頁。 Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p 10: Rane A et al: Acta Anesthesiol Scand 1982: 74(suppl):102. 第二十六頁，共一百七十六頁。 第二十九頁，共一百七十六頁。 前列腺素生成過程 在炎癥刺激因子和炎癥介質(zhì)的作用下 ,激活磷脂酶 A2，磷脂酶 A2水解膜磷脂釋放出花生四烯酸。 TxA2 = thromboxane A2。41:15911602. . . 2024 May。43(9):190515. 41 第四十一頁，共一百七十六頁。 NSAIDs新藥的研究 ? 兩個假說： ? 1，造成非選擇性 NSAIDs藥物使用受限的最主要不良反響來自胃腸道； ? 2， COX2 選擇性 NSAIDs的胃腸道不良反響要少于非選擇性 NSAIDs， ? 選擇性 COX2抑制劑，只保存對 COX2的抑制，減少和消除對 COX1的抑制 CMJA. Nov. 12, 2024: 167(10), 113137 46 第四十六頁，共一百七十六頁。用藥 12 周后。 50 第五十頁，共一百七十六頁。 NSAIDs心血管事件相對風(fēng)險 52 第五十二頁，共一百七十六頁。 ? 目前醫(yī)生普遍有了較好的風(fēng)險評估意識，但普遍關(guān)注的仍只是胃腸道和心血管平安性 ? 人體是一個整體，其他系統(tǒng)、臟器的平安性同樣至關(guān)重要 肝臟安全性未得到 臨床醫(yī)生 足夠重視 第五十八頁，共一百七十六頁?，F(xiàn)將有關(guān)事項通知如下： ? 一、非甾體抗炎藥處方藥的說明書和標(biāo)簽〔禁忌〕、〔本卷須知〕按照附件內(nèi)容修訂。 /出血，或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍 /出血的患者。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反響的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風(fēng)險可能是致命的。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥〔 NSAIDs〕時，可能會影響這些藥物的療效。 總結(jié) 疼痛三階梯治療各階段都可以使用非甾體藥。用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕中度疼痛如關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、頭痛、肌肉痛、牙痛、神經(jīng)痛。 但肝功能不全患者及新生兒、老年人半衰期有所延長，而小兒那么有所縮短。 ? 用法用量 : ? 成人常用量 : ? 每次 ,每 4小時一次或每日 4次 ,一日量不宜超過 2g. ? 退熱療程一般不超過 5天 ,鎮(zhèn)痛不宜超過 10天 . ? 兒童常用量 : ? 口服 按體重一次 1015mg/kg或按體外表積一天,分次服，每 46小時一次； 12歲以下的小兒每 24小時不超過 5次量。 協(xié)同鎮(zhèn)痛作用 副作用無協(xié)同作用 單胺能重吸收 抑制作用 American Journal of Medicine 1996。 老年人〔 6575歲〕藥代動力學(xué)和年輕人相似，但 75歲以上的老年人需更 長的用藥間隔。 曲馬多可降低 NSAID的劑量 Schnitzer T. et al. Arthritis Rheumatism 1999。 ?對于 NSAIDs鎮(zhèn)痛效果不理想的患者 , 聯(lián)合應(yīng)用曲馬多可顯著改善鎮(zhèn)痛效果，改善患者生活質(zhì)量。 世界嗎啡消耗量 第九十三頁，共一百七十六頁。 數(shù)據(jù)來源： SFDA 2024年： 548千克 中國醫(yī)用嗎啡消耗量的開展 第九十七頁，共一百七十六頁。 嗎啡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用： ? 興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)引起：惡心、 嘔吐 ? 作用于腦干呼吸中樞：抑制呼吸 ? 興奮動眼神經(jīng)：導(dǎo)致瞳孔縮小 ? 作用于藍(lán)斑核：產(chǎn)生精神欣快 第一百零三頁，共一百七十六頁。 便秘 ? 最常見，一般不能形成耐受 ? 預(yù)防： ? 多飲水、多食含纖維素的食物，適當(dāng)活動 ? 預(yù)防性給予緩瀉劑 ? 治療便秘： ? 評估便秘原因及程度 ? 根據(jù)便秘程度選擇緩瀉藥 ? 當(dāng)阿片藥物的劑量增加時，治療便秘的藥物也要同時增加 ? 服用糞便軟化劑、潤滑劑或緩瀉劑 具體藥物：石蠟劑、酚酞、番瀉葉、甲基纖維素 、 麻仁潤腸丸等 108 第一百零八頁，共一百七十六頁。一旦有效劑量被確定，其有效性可保持?jǐn)?shù)月，如果該劑量突然不能控制疼痛，最可能的原因是病情發(fā)生了變化，而不是產(chǎn)生了耐藥性。 Warfild CA Postgrade Med 。 肌肉注射給藥 ? 優(yōu)勢：吸收迅速 ? 劣勢： ? 長期注射的局部組織發(fā)生無菌性炎癥，硬結(jié) ? 血藥濃度波動大，加快阿片類藥物的耐受性，易出現(xiàn) “ 成癮〞 ? 肌注使用不方便，刺激性藥物或注入藥液容量過大時，均可導(dǎo)致疼痛 ? 肌注給藥不符合 WHO癌痛治療三階梯原那么，不推薦用于長期癌痛的治療 ? 定位：多用于急性疼痛或臨時止痛治療 第一百二十五頁，共一百七十六頁。劑量滴定舉例〔 TIME 原那么〕 130 第一百三十頁，共一百七十六頁。劑量滴定的 TIME原那么 第一百三十二頁，共一百七十六頁。 硫酸嗎啡與鹽酸嗎啡 硫酸嗎啡 (C17H19NO2 ? 美國臨床應(yīng)用已有 90多年的歷史 第一百三十七頁，共一百七十六頁。 ? 去甲羥考酮止痛作用非常弱，血藥濃度極微，與羥考酮的止痛作用無關(guān)。 ? 進(jìn)入到片劑內(nèi)的液體先溶解羥考酮，然后羥考酮從片劑內(nèi)擴(kuò)散出來。片劑的 Contin174。血藥濃度特點 ACROCONTIN174。 231 中毒濃度 有效濃度 血藥濃度 146 第一百四十六頁，共一百七十六頁。 第一百四十八頁，共一百七十六頁。 第一百五十頁，共一百七十六頁。 小結(jié) — 奧施康定的特點及優(yōu)勢 ? 生物利用度高〔６０－８７％〕，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用是口服嗎啡的１ .52倍 ? ３８％即釋成份，６２％控釋成份，使奧施康定１小時內(nèi)快速起效，１２小時持續(xù)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛，滿足快速鎮(zhèn)痛與持久鎮(zhèn)痛的雙重需要 ? 阿片受體純沖動劑，無劑量封頂，無 “ 天花板〞效應(yīng) ? 作用于阿片受體 ， 受體，對各種性質(zhì)疼痛均有效 ? 不良反響少，病人耐受性好 ? 覆蓋ＷＨＯ三階梯