【正文】 g) 質(zhì)量百分比 (%) 密度 (kg/L) 體積 (L) 進(jìn)料 紅霉素肟 二氯甲烷 2乙氧基丙烯 吡啶鹽酸鹽 三甲基氯硅烷 咪唑 工業(yè)用水 其他水雜質(zhì) 總計(jì) —— 出料 克拉霉素中間體 二氯甲烷 咪唑 吡啶鹽酸鹽 鹽酸 水 其他水雜質(zhì) 總計(jì) —— 分層萃取 說(shuō)明：①堿液、食鹽水和水的損耗均以 3%計(jì)； ②堿液的規(guī)格為 (50kg 氫氧化鈉： 200L 飲用水 )，其用途是用來(lái)調(diào)節(jié)江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 19 pH 值，理論可行的使用量為 100L，但實(shí)際可能會(huì)有出入，以調(diào)節(jié)至 pH 值為 左右為準(zhǔn)。 設(shè)備的熱量平衡方程式 能量衡算的主要依據(jù)是能量守恒定律，其數(shù)學(xué)表達(dá)形式為能量守恒基本方程： 環(huán)境 輸入到系統(tǒng)的能量 =系統(tǒng)輸出到環(huán)境的能量 +系統(tǒng)內(nèi)積累的能量 對(duì)于制藥車間工藝設(shè)計(jì)中的能量衡算，許多項(xiàng)目可以忽略，車間能量衡算的目的是要確定設(shè)備的熱負(fù)荷，而且在藥品生產(chǎn)過(guò)程中熱能是最常用的能量表現(xiàn)形式，所以能量衡算可簡(jiǎn)化為熱量衡算。 干燥工序的熱量衡算 由干燥工序的溫度變化過(guò)程可知，干燥工序的熱量衡算只有一個(gè)過(guò)程，即物料由 25℃進(jìn)料，升溫至 90℃，直至水分含量符合檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為止。39。 (3) 應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購(gòu)、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 28 設(shè)備的容積公式：???? ??? n24 TVV 總 ε —— 設(shè)備裝料系數(shù)； γ —— 設(shè)備生產(chǎn)能力的后備系數(shù)， % n—— 設(shè)備安裝的臺(tái)數(shù)； 對(duì)于不起泡的物理或化學(xué)過(guò)程，一般裝料系數(shù)ε =～ ； 對(duì)于起泡或沸騰的物理或化學(xué)過(guò)程，一般裝料系數(shù)ε =～ ； 流體的計(jì)量或儲(chǔ)存設(shè)備 ，一般裝料系數(shù)ε =～ ； 生產(chǎn)周期： T=12h 主要反應(yīng)設(shè)備選型 反應(yīng)釜 (1) 游離反應(yīng)和萃取洗滌釜 由于反應(yīng)料液不產(chǎn)生泡沫，故取裝料系數(shù)：ε = 游離反應(yīng)釜的個(gè)數(shù)為： n=1,后備系數(shù)：γ = 從肟鹽游離反應(yīng)工段的物料衡算一覽表可知，游離反應(yīng)罐每天處理的物料總體積為： V 總 = L，根據(jù)公式 ???? ??? n24 TVV 總 4 8 0 .7 2 ?? ??? = L 查《化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)》 (第四版， P697)，選擇公稱容積為 1200L 的搪玻璃開(kāi)式攪拌釜，傳動(dòng)裝置選用機(jī)型 I CWS125300，無(wú)須加熱，攪拌器為槳式，人孔為帶視鏡人孔，機(jī)械軸密封，溫度計(jì)套管選用帶測(cè)溫頭的溫度計(jì)套。 查《化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)》，選擇公稱容積為 1000L 的搪玻璃開(kāi)式攪拌釜，傳動(dòng)裝置選用機(jī)型 I CWS125300，設(shè)置夾套需加熱，攪拌器為槳式，人孔為帶視鏡人孔，機(jī)械軸密封，溫度計(jì)套管選用帶測(cè)溫頭的溫度計(jì)套。 80r/min 1610kg 槳式 搪玻璃 【校核計(jì)算】 裝料系數(shù)校核：根據(jù)上述選型計(jì)算可知，每臺(tái)釜每天操作 2 批，共計(jì) 2 批。 80r/min 1910kg 槳式 搪玻璃 (2) 冷卻濃縮釜 由于料液經(jīng)加熱后沸騰，故去取裝料系數(shù) :ε = 從肟鹽濃縮工段的物料衡算一覽表可知，濃縮釜每天處理的物料總體積為： V 總 = 濃縮釜的個(gè)數(shù)為： n=1，濃縮釜后備系數(shù)：γ = 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 29 根據(jù)公式根據(jù)公式???? ??? n24 TVV 總 8 5 6 .8 1 ?? ???= L 查《化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)》 (第四版，下冊(cè) )P702，選擇公稱容積為 20xxL 的 K型搪玻璃蒸餾器，可用于溫度范圍 0～ 200℃的介質(zhì)。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。因此， )( 65 ? 取 )( 654 Q ?? 的 10%計(jì)算。℃ )] 汽化熱（ kJ/kg） 25℃ 90℃ 克拉霉素中間體 —— 水 水汽 —— —— 查《 制藥設(shè)備與車間設(shè)計(jì)》第二版得： 表 42 元素原子比熱容表 元素 Ca kJ/(kg Q2 正值表示需對(duì)設(shè)備加熱；負(fù)值表示需冷卻； (3) 選擇基準(zhǔn)溫度為 0℃，以液態(tài)為基準(zhǔn)態(tài)，并且假設(shè)本設(shè)計(jì)中所涉及到的雜質(zhì)都視為惰性組分，不考慮其熱效應(yīng)。 (1) 進(jìn)料量 【計(jì)算過(guò)程】 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 22 ①濃縮液 根據(jù) 5181 濃縮工序的 物料平衡一覽表可知，當(dāng)出料量等于進(jìn)料量時(shí)，濃縮液（不包含回收的有機(jī)溶劑）總量應(yīng)為 ，克拉霉素中間體凈含量 %，水含量 %，雜質(zhì)含量 %，其他物料的量忽略不計(jì)。 設(shè)計(jì)任務(wù) (1) 設(shè)計(jì)任務(wù)：年產(chǎn) 100 噸克拉霉素中間體 5181 車間工藝設(shè)計(jì) (2) 工作日： 330 天 /年， 1 天 2 批 (3) 產(chǎn)品凈含量： 99% (4) 含水量： % (5) 則每天的凈產(chǎn)量為： 克拉霉素中間體的日凈產(chǎn)量 年工作日 1000克拉霉素中間體凈含量年產(chǎn)量 ??? 300000%9900 ????330 11 各步驟收率 (1) 肟鹽處理工段各步驟收率 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 12 所以肟鹽處理工段收率為： ==93% (2) 5181 反應(yīng)工段各步驟收率 所以肟鹽處理工段收率為： ==94% (3) 后處理工段各步驟收率 所以肟鹽處理工段收率為： ==97% 表 31 各反應(yīng)單元收率和總收率一覽 表 反應(yīng)工段 反應(yīng)單元 各反應(yīng)單元收率 各反應(yīng)工段收率 總收率 肟鹽處理 游離反應(yīng) 95% 93% 85% 萃取洗滌 99% 冷卻濃縮 99% 5181 醚化與硅烷化 95% 94% 后處理 99% 萃取干燥 蒸餾濃縮 99% 98% 離心 98% 干燥 98% 綜上所述，得總收率 = ==85%，所以理論克拉霉素中間體日產(chǎn)量為 300/85%=。 (3) 干燥 將檢測(cè)符合標(biāo)準(zhǔn)的物料送入烘箱，經(jīng)水分、雜質(zhì)檢測(cè)合格后得到 克拉霉素中間體成品，送至倉(cāng)庫(kù)儲(chǔ)存。 ③打開(kāi)缸底閥，將 下層料層用氮?dú)鈮喝胫修D(zhuǎn)釜，將釜內(nèi)乳化層及上層用回收的 400L 二氯甲烷萃取，攪拌 10min，靜置 20min,分層。 ⑥保溫畢，打開(kāi)投料蓋，投入咪唑 82kg，攪拌反應(yīng) 60min。 ⑥水分合格后，用氮?dú)鈮喝敕磻?yīng)釜。 ⑦用泵再將中轉(zhuǎn)罐中的二氯甲烷打入反應(yīng)釜 (R0102)中。 ⑥停止攪拌，靜置 30min，分層。采用的工藝路線為：以硫氰酸紅霉素肟為原料、氨水為 堿、二氯甲烷為有機(jī)溶劑進(jìn)行游離反應(yīng)后得到紅霉素 A 肟，然后以紅霉素 A 肟為原料，通過(guò) 2乙氧基丙烯進(jìn)行醚化反應(yīng)保護(hù)肟羥基，再用三甲基氯硅烷進(jìn)行硅烷化反應(yīng)，經(jīng)離心、干燥后得到克拉霉素關(guān)鍵中間體 (5181)。 產(chǎn)品名稱 (1) 化學(xué)名： (2′ , 4″O雙三甲基硅烷基 )紅霉素 A9[O(1乙氧基 1甲乙基 )]肟 (2) 英文名： (2′ , 4″Obis( trimethylsilyl))erythromycin A9O( 1ethoxy 1 methylethyl) oxime 化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式及分子量 (1) 化學(xué)結(jié)構(gòu)： (2) 分子式 ： [C48H94O14N2Si2] (3) 分子量 ： g/mol (4) 理化性質(zhì)： ①外觀：白色結(jié)晶性粉末 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 4 ②密度： ③沸點(diǎn)： ℃ ④閃點(diǎn)： ℃ 產(chǎn)品合成工藝路線的論證 對(duì)于紅霉素中間體，其質(zhì)量的好壞關(guān)系到原料藥生產(chǎn)的收率和質(zhì)量，而其質(zhì)量的好壞不是檢測(cè)出來(lái)的，是設(shè)計(jì)生產(chǎn)出來(lái)的。 關(guān)鍵詞： 克拉霉素； 5181 中間體；紅霉素肟；車間工藝設(shè)計(jì) 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 2 第 1 章 概述 設(shè)計(jì)依據(jù) 設(shè) 計(jì) 的目的 在抗生素時(shí)代的初期，紅霉素可謂是這個(gè)時(shí)代的先鋒，但是經(jīng)過(guò)時(shí)代的變遷，其藥效與副作用呈現(xiàn)嚴(yán)重的比例失調(diào)。該物質(zhì)是合成克拉霉素的關(guān)鍵中間體?，F(xiàn)在許多醫(yī)藥企業(yè)都在生產(chǎn)克拉霉素，那么對(duì)于力求在相對(duì)優(yōu)越的環(huán)境下產(chǎn)出高純度的關(guān)鍵中間體將是我們這項(xiàng)設(shè)計(jì)的首要任務(wù)。 紅霉素 A肟分 子共有 6 個(gè)羥基、 1 個(gè)肟羥基和 1 個(gè)叔胺基的甲基化活性基團(tuán)。 工藝流程設(shè)計(jì) 肟鹽處理反應(yīng)工段 (1) 游離反應(yīng) ①打開(kāi)二氯甲烷中轉(zhuǎn)罐 (V0302)進(jìn)料閥，把回收合格的二氯甲烷或大貯罐內(nèi)的新二氯甲烷用泵打入中轉(zhuǎn)罐 (V0302)，將中轉(zhuǎn)罐中的二氯甲烷用泵打入反應(yīng)釜(R0101)中。 ②水層再加入 300L 二氯甲烷，并攪拌，攪拌 10min，靜置 30min 后分層，有機(jī)層并入前面的有機(jī)層中，水層排棄。 (3) 濃縮冷卻 ①用泵將中轉(zhuǎn)罐中的二氯甲烷層打入反應(yīng)釜 (R0103)，靜置 30min 后用氮?dú)鈮喝霛饪s釜 (R0103)中。關(guān)閉進(jìn)料閥，打開(kāi)投料蓋取樣檢測(cè)（水分≤ ％）。 ⑨保溫畢，關(guān)閉回流閥，加入飲用水 250L，攪拌 15min，靜置 30min 分層。 ⑤將配制好的鹽水用泵輸送進(jìn)入萃取釜 1200L，攪拌 5min 后，靜置 30min，分層，用氮?dú)獍演腿「挠袡C(jī)層物料壓入中轉(zhuǎn)釜，測(cè)水層 pH（ pH 值應(yīng)為 ），水層棄去。車間物料衡算的結(jié)果是車間能量衡算、設(shè)備選型、確定原材料消耗定額、精化管道設(shè)計(jì)等各種計(jì)算項(xiàng)目的依據(jù)。 (1) 進(jìn)料量 【計(jì)算過(guò)程】 ①紅霉素肟的量： ②水雜質(zhì)總量 硫氰酸銨的量： 硫氰酸紅霉素肟的量： 氨水的量： 其中水雜質(zhì)的量： 水雜質(zhì)總量： +++= ③二氯甲烷的量 加入二氯甲烷的量： 300 L 游離反應(yīng)后二氯甲烷的量： 二氯甲烷總量： 300 +=1854 ④ 加入水的量： 1500 L 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 15 水的總量 15000 =1500 (2) 出料量 【計(jì)算過(guò)程】 ①有機(jī)層 紅霉素肟的量： 99%= 濕料紅霉素肟中水的 含量： %= 二氯甲烷的量： 1854 97%= ②水層（水雜質(zhì)） 硫氰酸銨的量： 硫氰酸紅霉素肟的量： 氨水的量： 其中水雜質(zhì)的量： 飲用水的量： 3000 水雜質(zhì)總量： ++++3000= 表 34 萃取洗滌的物料衡算一覽表 操作過(guò)程 物料名稱 質(zhì)量 (kg) 質(zhì)量百分比 (%) 密度 (kg/L) 體積 (L) 進(jìn)料 紅霉素肟 二氯 甲烷 水雜質(zhì) 飲用水 總計(jì) —— 出料 紅霉素肟 二氯甲烷 水雜質(zhì) 總計(jì) —— 冷卻濃縮 (1) 總物料平衡： F1+F2=F3+F4 (2) 各組分平衡： 紅霉素肟 (F2) 99%=(F3) 二氯甲烷 (F1)+(F2)=X(F4) 水 (F1)+ (F2)=(F3)+Y(F4) 綜合上述方程式可求得：冷凝后二氯甲烷物料 (F4)中二氯甲烷的量江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 16 X(F4)=；水的含量 Y(F4)=。 在濃縮工段時(shí)將物料分至兩濃縮釜中進(jìn)行，其投料量分兩次計(jì)算（即 2 批），因此，最后得到的克拉霉素中間體干燥品質(zhì)量為 2=。 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 25 總體能量衡算 說(shuō)明： (1) 以下計(jì)算所用的數(shù)據(jù)均依據(jù)第三章中物料衡算的結(jié)果進(jìn)行，以日生產(chǎn)總量為準(zhǔn)； (2) 有關(guān)各物質(zhì)的物化參數(shù)均一總表述，后面只作直接飲用； (3) 計(jì)算過(guò)程中單位君安以下標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量： kg ；能量： kJ ；比熱： kJ/(kg各物料進(jìn)出量見(jiàn)干燥工段物料衡算表中相關(guān)數(shù)據(jù)。力求符合技術(shù)上先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)上合理以及生產(chǎn)上安全。 (7) 設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)?潤(rùn)滑劑。則每天的進(jìn)料體積為 V=V 總 /2= L，那么ε 39。 (4) 分層萃取釜 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 30 生產(chǎn)周期： T=12h 由于料液不產(chǎn)生泡沫，故取裝料系數(shù)：ε = 5181 萃取釜的個(gè)數(shù)為： n=1,后備系數(shù) ：γ = 從 5181萃取工段的物料衡算一覽表可知，萃取釜每天處理的物料總體積為：V 總 = L, 根據(jù)公式 ???? ??? n24 TVV 總 9 2 9 .4 1 ?? ???= L 查《化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)》 (第四版， P679)，選擇公稱容積為 3000L 的搪玻璃開(kāi)式攪拌釜，傳動(dòng)裝置選用機(jī)型 I CWS125300，無(wú)須加熱，攪拌器為槳式，人孔為帶視鏡人孔，機(jī)械軸密封，溫度計(jì)套管選