【正文】 有針對可能存在的異構(gòu)體進行研究考察，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準中的比旋度不能有效控制該本品的光學(xué)純度。存在問題：工藝研究資料較為粗略，缺少必要的研究信息和數(shù)據(jù)。c 申報資料整理混亂例17：鹽酸多塞平合成路線： 以“羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。 合成工藝中的多個中間體均采用旋蒸法得到殘留物，直接進行下一步反應(yīng)，雖采用HPLC法進行了檢測，但沒有提供方法學(xué)驗證資料，同時也未規(guī)定限度要求，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。說明問題：工藝研究能否通過審評與反應(yīng)步數(shù)的多少無必然聯(lián)系。4IIb 特殊制劑工藝研究的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)更重要； wpI5!cN0cc 仿制藥處方工藝研究的基本思路和分析 HD/H
AS 2QOuX|Ey 如該處方不采用，則進行詳細的處方研究，考察對比與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否還保持一致。如果有多種晶型，而又無法得到各種晶型和體內(nèi)吸收的關(guān)系時，應(yīng)進行晶形的對比研究；對原輔料的質(zhì)量控制應(yīng)符合要求； yVH5W!`n要對輔料性質(zhì)調(diào)研，應(yīng)根據(jù)制劑需用選擇必要的輔料，如輔料的安全性、有無更好輔料替代？各給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)，如果選擇的是國外說明書里未出現(xiàn)的輔料時，進行輔料相容性研究是必需的； vDlamp。 處方中的部分輔料用量過大或缺乏依據(jù)：鹽酸小檗堿制劑，制成的1000g總量中，輔料日落黃占50g，明顯用量較大； R] AWxW N$,mh。4 仿制藥的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)檢查研究 。 系統(tǒng)適用性不符合要求，色譜系統(tǒng)、操作等存在問題，導(dǎo)致試驗數(shù)據(jù)不可靠 {N_qH y氟馬西尼注射液穩(wěn)定性資料各時間點未檢出有關(guān)物質(zhì)，但主峰保留時間波動大，圖譜記錄時間短，進樣量偏低，試驗結(jié)果不可靠。溶出度試驗中選用介質(zhì)應(yīng)滿足漏槽條件，特別應(yīng)關(guān)注藥物飽和濃度體積的35倍。 國際：ICH Q6A以及國內(nèi)：國食藥監(jiān)注[2008]7號文“化學(xué)藥品注射級基本技術(shù)要求（試行）”均對抑菌劑、抗氧劑等功能性輔料的定量檢查提出明確要求。 g?Q[}jkN 有機溶劑殘留檢測色譜圖中出現(xiàn)一些未知的色譜峰，但企業(yè)未對此進行關(guān)注，目前已有方法對這些未知色譜峰進行定性和定量控制，因此建議予以參考并進行研究以保障臨床用藥安全性。對防腐劑，定量檢查還不能直接反映出藥品中該類輔料的實際效果，應(yīng)采用藥典抗微生物防腐劑有效性試驗（效價）的方法，來確定抗微生物防腐劑的最低有效抑菌濃度，可能還要采用國外方法對展開效能試驗，確定既能有效抑菌又可以使產(chǎn)品安全性得到保證的最低濃度。 Ry)39。如羅庫溴銨，收載于BP/EP：%，雜質(zhì)B、%，雜質(zhì)D、E、F；%，%。DKsamp。 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠： Uamp。8$/對已經(jīng)淘汰或正在淘汰的、毒性高或安全風(fēng)險大的輔料不要使用，對一些特殊的輔料，如助溶劑、表面活性劑類的丙二醇、PEG、吐溫以及防腐劑、抑菌劑，必須通過研究證明加入這些輔料是必需的，且用量是合理的； Y{N2\ H 存在的問題： amp。上述例中應(yīng)該進行對比性研究，考察透過速率和透過量的對比、粘附力的比較等關(guān)鍵特征性指標(biāo)； |CxpS lMqY amp。vB.應(yīng)考慮原輔料來源、規(guī)格是 否一致，生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致。恩替卡韋審評結(jié)果分析工藝研究能否通過審評與反應(yīng)步數(shù)的多少無必然聯(lián)系。存在問題： 本品生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)過程控制對藥品質(zhì)量有重要影響。無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。例16：氫溴酸高烏甲素以毛茛科植物高烏頭的干燥塊根為其始原料。存在問題未結(jié)合該關(guān)鍵起始原料的制備工藝制定有效的質(zhì)控方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。 例恩替卡韋 合成路線：經(jīng)授權(quán)，采用專利路線，購買其3芐氧基保護的恩替卡韋為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。例6：夫西地酸鈉存在問題：本品以夫西地酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，僅提供了夫西地酸制備工藝的文獻資料，未提供充分詳細的該起始原料的實際生產(chǎn)工藝和過程控制資料，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。例3：苯磺酸左旋氨氯地平工藝：以消旋氨氯地平苯磺酸鹽為起始原料，與D()酒石酸反應(yīng)拆分，與氫氧化鈉反應(yīng)、磺酸化得成品。掌握著第一手資料。 應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中所獲得的信息和知識為建立設(shè)計空間、規(guī)范和生產(chǎn)控制提供科學(xué)依據(jù)。 f 在審評程序上，對于簡單補充申請，簡化審評程序，建立特別通道，集中快速審評，有效緩解審評時限超時的壓力。利用審評審批政策鼓勵和支持創(chuàng)新，減少低水平重復(fù)，逐步形成科學(xué)合理、公正透明的藥品注冊管理體系，樹立藥品審評工作新形象，開拓藥品注冊工作新局面——關(guān)于2009年藥品監(jiān)督管理工作的安排（吳湞） 新法規(guī)要義a 新藥要“新”b 仿制要“同”c 改劑型要“優(yōu)”d 研究要“實”仿制藥（generic medicines）的研究目標(biāo)就是要達到和已上市產(chǎn)品（innovative medicines）的質(zhì)量一致，臨床可替代。 審評工作原則“依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準”a 56/89類品種：在《過渡期品種集中審評工作方案》及所附“總體技術(shù)要求”的基礎(chǔ)上，制定的10項工作程序和10項技術(shù)標(biāo)準。因此前面原料的質(zhì)量雖然不是很理想，但后面的工作詳細，且通過控制，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，也通過了審查。mol），明顯高于理論得量； $bOhK}Pr鹽酸格拉司瓊的酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻，文獻中的草酰氯的摩爾數(shù)錯誤，資料也存在同樣問題，也未根據(jù)工藝路線制定有效的質(zhì)控方法。 強調(diào)了仿制原料藥工藝研究中的質(zhì)量一致性，對理化性質(zhì)應(yīng)進行詳細研究； bjxB\Mi* 肝素需解決雜質(zhì)問題，待中檢所把雜質(zhì)檢查方法確定后開始審評； cBZT9p PSIsb6 阿奇霉素的生物效價法改成HPLC法的問題，因為目前中檢所只有提供供效價法的標(biāo)準品，但供HPLC的對照品不久也會出臺，其有關(guān)物質(zhì)測定方法已統(tǒng)一并公布在藥監(jiān)局網(wǎng)站，目前難于買到雜質(zhì)對照品，但可以購買已知雜質(zhì)含量的雜質(zhì)混合液，通過相對保留時間來進行定位后測定。:oR39。f\ 仿制制劑的處方工藝研究 [SNL?39。“軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量控制” nfduXZvW 在旋光度測定中旋光性不穩(wěn)定可能是物質(zhì)在溶劑中出現(xiàn)消旋化或旋光轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，但旋光異構(gòu)體應(yīng)選擇異構(gòu)體檢查來檢測光學(xué)純度； ebZ?m / 多糖類藥物、核酸類藥物以及蛋白多肽類藥物，目前不要求測定有關(guān)物質(zhì)，主要對平均分子量與分子量分布進行質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察。 對于雙室袋及肝素的審評采取暫緩處理，雙室袋需等待政策導(dǎo)向或包材技術(shù)成熟后進入正常審評。YfH3+amp。在穩(wěn)定性考察中增加了恩替卡韋與非對映異構(gòu)體3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗，增加了恩替卡韋與對映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗。即做到保證上市藥品的質(zhì)量安全，同時要保持群眾有藥可用（即積極引進臨床急需的品種）。規(guī)范審評要求，強調(diào)“新藥要有新療效，改劑型要體現(xiàn)臨床優(yōu)勢，仿制藥要與仿制藥一致”。 e 同品種集中處理，保證審評尺度的一致性。 我們共同面臨的任務(wù) 研發(fā)理念問題a 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體必要時應(yīng)進行相關(guān)研究并提供質(zhì)量控制方法，對具有手性中心的起始原料應(yīng)制定作為雜質(zhì)的對映體或非對映體的限度。 工藝的評價與申報資料a 生產(chǎn)工藝對藥品的質(zhì)量至關(guān)重要，是藥學(xué)評價的重點b 研究者：通過全面深入的研究，確定工藝是否穩(wěn)定、能否順利大生產(chǎn)出合格的藥品。省局對研制現(xiàn)場的核查、有因核查、第三方驗證。b 采用復(fù)雜起始原料，無該原料的工藝，質(zhì)控也無針對性。未對該關(guān)鍵起始原料的主要雜質(zhì)進行研究和歸屬，也未對這些雜質(zhì)是否會混入終產(chǎn)品進行研究，也無法保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。例12：酒石酸長春瑞濱合成路線：采用文多靈和長春質(zhì)堿為原料，在酸性緩沖液中反應(yīng)，用硼氫化鈉還原得長春堿，長春堿與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，再與三氟乙酸酐和酒石酸反應(yīng)，共三步反應(yīng)得到酒石酸長春瑞濱。例如，中間體1的質(zhì)量要求不明確，未詳細說明E異構(gòu)體的控制方法，也未提供E異構(gòu)體檢查的方法學(xué)驗證資料；中間體2經(jīng)樹酯處理后未進一步的精制即直接與氫氧化鈉成鹽，然后直接過濾、凍干得無菌原料粉，因此中間體2的質(zhì)量直接決定終產(chǎn)品的質(zhì)量，但申報資料中未提供中間體2的詳細質(zhì)量標(biāo)準，同時也未說明成鹽步驟氫氧化鈉用量的確定依據(jù)(現(xiàn)有資料顯示，氫氧化鈉和中間體2的摩爾比非1：1)。存在問題：本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標(biāo)準等。合成路線：共7步反應(yīng)。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過程控制與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合，看是否能夠充分控制藥品質(zhì)量。 可獲得部分或全部被仿制品處方、工藝信息時 =1K^6aF)Irm 。 _{i==9%Gz如復(fù)方巴布膏劑的本地化生產(chǎn)時，處方工藝相同，但輔料的來源不相同，沒有進行本品與國外產(chǎn)品體外透皮試驗比較研究，也沒有與國外產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如貼劑的特征指標(biāo)：粘附力等），存在了研究缺陷。Ca G 。~+ z~M`C% 后來發(fā)現(xiàn)是系統(tǒng)老化，氣溫變化較大的問題； jrid|CL 雜質(zhì)水平高于上市產(chǎn)品，忽視雜質(zhì)的安全性論證，雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù) q$Rem4w % FFl e 對于難溶性藥物的溶出介質(zhì)可以考慮十二烷基硫酸鈉（SDS），須證明其選用和用量的合理性，即確定表面活性劑用量和增溶性的平衡點濃度，%以下；異丙醇、乙醇等有機溶劑一般不應(yīng)使用，如必須使用則在5%以下，并盡量選用低濃度。 /ut!$m[ 應(yīng)對抗氧劑、抑菌劑、助溶劑、金屬絡(luò)合物等功能性輔料進行定量檢查及可能導(dǎo)致的安全性問題。