【正文】 /ut!$m[ 應(yīng)對抗氧劑、抑菌劑、助溶劑、金屬絡(luò)合物等功能性輔料進(jìn)行定量檢查及可能導(dǎo)致的安全性問題。后來發(fā)現(xiàn)是系統(tǒng)老化，氣溫變化較大的問題； jrid|CL 雜質(zhì)水平高于上市產(chǎn)品，忽視雜質(zhì)的安全性論證，雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù) q$Rem4w % ~+ _{i==9%Gz如復(fù)方巴布膏劑的本地化生產(chǎn)時，處方工藝相同，但輔料的來源不相同，沒有進(jìn)行本品與國外產(chǎn)品體外透皮試驗(yàn)比較研究，也沒有與國外產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如貼劑的特征指標(biāo)：粘附力等），存在了研究缺陷。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過程控制與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合，看是否能夠充分控制藥品質(zhì)量。存在問題：本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。例12：酒石酸長春瑞濱合成路線：采用文多靈和長春質(zhì)堿為原料，在酸性緩沖液中反應(yīng)，用硼氫化鈉還原得長春堿，長春堿與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，再與三氟乙酸酐和酒石酸反應(yīng)，共三步反應(yīng)得到酒石酸長春瑞濱。b 采用復(fù)雜起始原料，無該原料的工藝，質(zhì)控也無針對性。 工藝的評價與申報資料a 生產(chǎn)工藝對藥品的質(zhì)量至關(guān)重要，是藥學(xué)評價的重點(diǎn)b 研究者：通過全面深入的研究，確定工藝是否穩(wěn)定、能否順利大生產(chǎn)出合格的藥品。 我們共同面臨的任務(wù) 研發(fā)理念問題a 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。規(guī)范審評要求，強(qiáng)調(diào)“新藥要有新療效，改劑型要體現(xiàn)臨床優(yōu)勢，仿制藥要與仿制藥一致”。在穩(wěn)定性考察中增加了恩替卡韋與非對映異構(gòu)體3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，增加了恩替卡韋與對映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。YfH3+amp。 多糖類藥物、核酸類藥物以及蛋白多肽類藥物，目前不要求測定有關(guān)物質(zhì)，主要對平均分子量與分子量分布進(jìn)行質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察。“軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量控制” nfduXZvW f\ 阿奇霉素的生物效價法改成HPLC法的問題，因?yàn)槟壳爸袡z所只有提供供效價法的標(biāo)準(zhǔn)品，但供HPLC的對照品不久也會出臺，其有關(guān)物質(zhì)測定方法已統(tǒng)一并公布在藥監(jiān)局網(wǎng)站，目前難于買到雜質(zhì)對照品，但可以購買已知雜質(zhì)含量的雜質(zhì)混合液，通過相對保留時間來進(jìn)行定位后測定。肝素需解決雜質(zhì)問題，待中檢所把雜質(zhì)檢查方法確定后開始審評； cBZT9p mol），明顯高于理論得量； $bOhK}Pr鹽酸格拉司瓊的酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中的草酰氯的摩爾數(shù)錯誤，資料也存在同樣問題，也未根據(jù)工藝路線制定有效的質(zhì)控方法。 審評工作原則“依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)”a 56/89類品種：在《過渡期品種集中審評工作方案》及所附“總體技術(shù)要求”的基礎(chǔ)上，制定的10項(xiàng)工作程序和10項(xiàng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。 f 在審評程序上，對于簡單補(bǔ)充申請，簡化審評程序，建立特別通道，集中快速審評，有效緩解審評時限超時的壓力。 應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。例3：苯磺酸左旋氨氯地平工藝：以消旋氨氯地平苯磺酸鹽為起始原料，與D()酒石酸反應(yīng)拆分，與氫氧化鈉反應(yīng)、磺酸化得成品。 例恩替卡韋 合成路線：經(jīng)授權(quán)，采用專利路線，購買其3芐氧基保護(hù)的恩替卡韋為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。例16：氫溴酸高烏甲素以毛茛科植物高烏頭的干燥塊根為其始原料。存在問題： 本品生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)過程控制對藥品質(zhì)量有重要影響。vB.應(yīng)考慮原輔料來源、規(guī)格是 否一致，生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致。8$/對已經(jīng)淘汰或正在淘汰的、毒性高或安全風(fēng)險大的輔料不要使用，對一些特殊的輔料，如助溶劑、表面活性劑類的丙二醇、PEG、吐溫以及防腐劑、抑菌劑，必須通過研究證明加入這些輔料是必需的，且用量是合理的； Y{N2\ H 存在的問題： amp。DKsamp。 Ry)39。 g?Q[}jkN 有機(jī)溶劑殘留檢測色譜圖中出現(xiàn)一些未知的色譜峰，但企業(yè)未對此進(jìn)行關(guān)注，目前已有方法對這些未知色譜峰進(jìn)行定性和定量控制，因此建議予以參考并進(jìn)行研究以保障臨床用藥安全性。溶出度試驗(yàn)中選用介質(zhì)應(yīng)滿足漏槽條件，特別應(yīng)關(guān)注藥物飽和濃度體積的35倍。4 仿制藥的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)檢查研究 。如果有多種晶型，而又無法得到各種晶型和體內(nèi)吸收的關(guān)系時，應(yīng)進(jìn)行晶形的對比研究；對原輔料的質(zhì)量控制應(yīng)符合要求； yVH5W!`n要對輔料性質(zhì)調(diào)研，應(yīng)根據(jù)制劑需用選擇必要的輔料，如輔料的安全性、有無更好輔料替代？各給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)，如果選擇的是國外說明書里未出現(xiàn)的輔料時，進(jìn)行輔料相容性研究是必需的； vDlamp。4IIb 特殊制劑工藝研究的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)更重要； wpI5!cN0cc 仿制藥處方工藝研究的基本思路和分析 HD/H
AS 2QOuX|Ey 合成工藝中的多個中間體均采用旋蒸法得到殘留物，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，雖采用HPLC法進(jìn)行了檢測，但沒有提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，同時也未規(guī)定限度要求，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。存在問題：工藝研究資料較為粗略，缺少必要的研究信息和數(shù)據(jù)。存在的問題采用外購的9’溴脫水長春堿為起始原料，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定單一雜質(zhì)不得過10%，總雜質(zhì)不得過30%(HPLC法)。 案例分析 真實(shí)性問題申報資料的真實(shí)是進(jìn)行技術(shù)評價的前提。 c 我國指導(dǎo)原則提出的質(zhì)控要求起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報告，必要時應(yīng)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（具體方法與限度、驗(yàn)證）。 d 對高風(fēng)險品種，如中藥注射劑、多組分生化藥注射劑等，始終堅(jiān)持“高標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)要求”，果斷決策，避免因積壓導(dǎo)致更大被動。b 采取積極措施，有效解決了申報品種過多、審評審批嚴(yán)重超時的歷史問題，極大地遏制了藥品研制不規(guī)范和低水平重復(fù)的行為，同時也使一批高質(zhì)量的藥品盡快得以上市，并切實(shí)保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。]xn （ mol），經(jīng)拆分后S氨氯地平理（ mol），（ 現(xiàn)階段仿制藥通過率已經(jīng)大幅下降，可絕對數(shù)量還是很大，但考慮國情，中國目前需要大量仿制藥，不能靠新藥去滿足國內(nèi)的用藥需求，因此支持高水平的仿制藥，做到保證上市藥品的質(zhì)量安全，同時要保持群眾有藥可用（即積極引進(jìn)臨床急需的品種）； DVjSpo 三類藥的工藝驗(yàn)證問題，目前沒有進(jìn)行前動態(tài)核查，但最終目的還是要確保制劑工藝能夠滿足生產(chǎn)放大規(guī)模； \|6I:$x 仿制原料藥的工藝研究 R
Yf [ku 下面是集體答疑的問題： kKqIXuLgn 原料用料較少，需采用等量遞加法進(jìn)行混合才能夠滿足含量均勻度要求的產(chǎn)品生產(chǎn)問題，建議先采用小型混合機(jī)混合，驗(yàn)證混合均勻后再用大混合機(jī)混合，不能用手工等量遞加過篩混合，這樣不符合大生產(chǎn)要求，難于通過核查要求。 要考慮起始原料的質(zhì)量，因?yàn)槠鹗荚峡煽?，終產(chǎn)品才能夠可控，而終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與溶劑）越全面、深入，對起始原料質(zhì)量的依賴性相應(yīng)減小（前提是能夠有通用的檢測方法），因此，相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對起始原料的質(zhì)控要求也相對減少； BB39。 xX]q]S?y ?^BtM 4）缺乏工藝研究的匯總分析使得工藝的評價工作難于進(jìn)行1 新法規(guī)下方制藥的研發(fā)與評價 老法規(guī)仿制藥審評的回顧與分析 2008年藥品審評情況a 完成審評任務(wù)：25034個b 結(jié)論為建議批準(zhǔn)：9228個（%）批準(zhǔn)臨床：1057個批準(zhǔn)生產(chǎn)：6154個c 仿制藥和簡單改劑型：16378個d 結(jié)論為建議批準(zhǔn)：3780個（%） 56/89類品種的審評結(jié)果56/89類品種共有16378個，審評擬批準(zhǔn)品種為3780個，%中藥審評情況化藥審評情況擬批準(zhǔn)2303（%）1477（%）你不批準(zhǔn)7598（）4532（%）暫緩處理29799（主要涉及雙室袋、肝素等）總計1019861082008年，國家局共批準(zhǔn)新藥臨床申請434件，其中有52種屬于新化合物；批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)申請165件，涉及119種藥品，其中包括1類新藥5個；批準(zhǔn)仿制藥生產(chǎn)1502件，涉及614種藥品；批準(zhǔn)藥品進(jìn)口申請99件，涉及83種藥品 ——2008年藥品注冊情況通報 2008年中心建議批準(zhǔn)的藥品涉及重大疾病譜分析艾滋病腫瘤肝炎 阿爾茨海默氏結(jié)合備注國產(chǎn)上市2（0）37（13）12（0）1（0）013/165%進(jìn)口上市2（2）13（12）00015/99%批準(zhǔn)臨床6（6）63（56）14（6）5（1）1（1）70/434% 治療艾滋病藥品批準(zhǔn)情況目前國外上市的HIV藥品有六類、共24種。 公眾需求決定研發(fā)方向a 公眾需求：由有藥可用，到用“好”藥，再到用高質(zhì)量的“好”藥b 研發(fā)方向：由開發(fā)藥，到開發(fā)“好”藥，再到開發(fā)高質(zhì)量的“好”藥u.r oo(c “好”——選“好”品種d 高質(zhì)量——科學(xué)研發(fā)，保證質(zhì)量 現(xiàn)實(shí)國情下仿制藥研發(fā)的核心問題a 謹(jǐn)慎立題：高度關(guān)注被仿制藥的研究與評價基礎(chǔ)，原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險大于獲益的仿制藥上市。b 理想和現(xiàn)實(shí)的差距 藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的 藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的 藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來的（國外狀況） 參比制劑問