【正文】 核和原核兩個系統(tǒng)。⒉核苷酸切除修復：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復機制。3簡述生殖細胞突變和體細胞突變的后果。3簡述遺傳學損傷（致突變作用）的類型及其后果。⑶去氫反應：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉變?yōu)樽杂苫?。：當兩種或兩種以上外源化合物對機體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之間生理關系較為不密切，：兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應總和，：增強作用：一種化合物對某些器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化合物同時或先后暴露時使其毒性效應增強，：拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化合物單獨毒性效應的總和。染毒柜體積、動物數(shù)、時間，依據(jù)實驗動物最低需氣量計算。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。？ 。？a細菌回復突變試驗（Ames試驗）；b微核試驗：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗；f顯性致死試驗；g程序外DNA合成試驗；h單細胞凝膠電泳試驗。1．藥物毒代動力學：在毒性試驗條件下，研究大于治療劑量的藥物在毒理實驗動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過程及其時間的動態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的部位、數(shù)量和毒性作用間的關系2發(fā)育毒理學 ：研究藥物對胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、胎仔發(fā)育以及初生幼仔發(fā)育過程的損害及其規(guī)律的學科稱發(fā)育毒理學3．軸索運輸 ：神經(jīng)元除了合成蛋白質(zhì)之外，還需擔負起包括突起在內(nèi)的遠距離的分配物質(zhì)的能力，這一過程稱軸索運輸一、靜脈注射制劑全身毒性試驗內(nèi)容和皮膚用藥制劑局部毒性試驗內(nèi)容分別是哪些？1）靜脈注射制劑全身毒性試驗內(nèi)容包括 血管刺激性試驗：體外流血試驗：過敏性試驗：熱源試驗：2）皮膚用藥制劑局部毒性試驗內(nèi)容：皮膚急性毒性試驗 皮膚長期毒性試驗，皮膚用藥的刺激試驗，皮膚吸收試驗，皮膚光敏試驗，皮膚過敏試驗。2．終毒物內(nèi)源性分子反應功能障礙和損害3．化學物質(zhì)對紅細胞 運輸氧功能損傷和紅 細胞破裂4．腎小球 率過濾 減少 含氮物質(zhì) 增加。(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應；(5)明確動物毒性劑量和臨床劑量之間的關系，為臨床安全 用藥提供依據(jù)。⑵微核試驗MNT，是觀察受試動物能否產(chǎn)生微核的試驗，主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。：—反應（效應）關系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。2簡述靶分子反應的幾種類型。④注射染毒。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。答：⑴化學致突變作用的模式為損傷修復突變。3簡述遺傳毒理學試驗成組應用的原則。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。⑵促長階段的主要特征：①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量反應關系顯示有可測閾值和最大作用。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3 ⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結構畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。4簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？答：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細胞試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復接觸受試物所引起的毒效應強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計 LOAEL和NOAEL，預測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設計和指標選擇提供參考依據(jù)。通過劑量反應關系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。第二階段試驗：包括重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。毒物（poison，toxicant）：在較低的劑量下可導致機體損傷的物質(zhì)稱為毒物。通過統(tǒng)計處理計算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。毒效應是化學物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果。生物轉化（biotransformation）：又稱代謝轉化，是指外源化學物轉化為新的衍生物的過程，形成的產(chǎn)物結構與性質(zhì)均發(fā)生了改變。自由基（free radicals）：是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。協(xié)同作用（synergistic effect）：外源化學物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應大于各個外源化學物單獨對機體的毒性效應總和，即毒性增強。突變（mutation）：遺傳結構本身的變化及引起的變異稱為突變，是一種可遺傳的變異，可分為自發(fā)突變（spontaneous mutation）和誘發(fā)突變（induced mutation）?；瘜W致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化學致癌作用的化學物質(zhì)。致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結構畸形的特性或作用。出生缺陷:嬰兒出生前已形成的發(fā)育障礙。管理毒理學（regulatory toxicology)收集，處理和評價流行病學和實驗毒理學數(shù)據(jù)，以及基于毒理學針對化學物有害效應保護健康和環(huán)境的決策。2毒作用分類：速發(fā)性或遲發(fā)性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反應，特異質(zhì)反應簡述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點及影響因素。簡述體內(nèi)主要的貯存庫及分布的毒理學意義。答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑸酶促反應。⑵交互作用：兩種或兩種以上外源化學物造成比預期的相加作用更強的（協(xié)同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應，在毒理學中稱之為外源化學物對機體的交互作用（interaction）。簡述 LD50概念、毒理學意義。⑶慢性毒性：是指實驗動物長期染毒外源化學物所引起的毒性效應（6月以上，24個月慢性毒性試驗）。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。簡述遺傳學損傷（致突變作用）的類型及其后果。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。⒋雙鏈斷裂修復； ⒌交聯(lián)修復遺傳毒理學試驗的主要遺傳學終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標選擇的特點（化學致癌試驗的要點）。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。⑵第二階段：重復劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。簡述外源性化學物危險度評定的主要步驟。、機制及生物學特點二、簡答題1．試簡述免疫毒性檢測的臨床試驗主要有哪些？三、名詞解釋1．細胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應；4．免疫應答第十章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effectivenatural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatumof firstline drugs。近代文獻中將鬼臼的原植物定為桃兒七。鬼臼根莖中含有PT、脫氧PT、去氫PT和苦足葉素及苷類物質(zhì)。60年代中期VP16—213和VM—26問世，臨床測試具有廣譜抗癌活性：對小細胞肺癌、皋丸癌、白細胞癌、淋巴肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍杰金氏癥等多種癌癥有特殊療效。四、鬼臼毒素的研究展望目前鬼臼毒素的市場需求旺盛，對野生資源植物的過度采挖，導致大多野生資源植物處于瀕臨滅絕的境地?！緟⒖嘉墨I】【1】尚明英,李萍,2000,31(6)【2】尚明英,李萍,李軍,2000,31(8)【3】(第一冊).北京:【4】姚莉韻,1995,17(9)【5】潘曉輝,王琳,1999,11(3)【6】(自然科學版),2001,19(3)【7】高榮,田喧,張興,2000(2)【8】楊顯志,邵華,張玲琪,2001,32(11)【9】劉艷青,張守剛,2005,19(A03)【10】王莉莉,(植物藥分冊)，2006,21(1)【11】潘琦,陳紹瑗,(農(nóng)業(yè)與生命科學版),2006,32(1)【12】張培楠,2004,16(1)。盡管內(nèi)生真菌也可產(chǎn)生鬼臼毒素，但需要投入大量資金建立規(guī)?；敝车墓S，并且操作過程中動力消耗大，生產(chǎn)效率低下，因此利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)鬼臼毒素困難重重；在利用代謝工程手段生產(chǎn)鬼臼毒素方面，華盛頓州立大學Vincent Burlat教授的研究組在鬼臼毒素生物合成的分子遺傳學和生物化學方面，取得了實質(zhì)性的進展，已經(jīng)克隆鬼臼毒素生物合成途徑上多個基因，并采用異源表達并純化重組蛋白，結合前體飼喂驗證功能，證明了獲得的目的基因是鬼臼毒素合成途徑上的功能基因，為利用代謝工程手段實現(xiàn)鬼臼毒素的生產(chǎn)奠定了堅實的理論基礎。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于結構的不同存在2種不同的作用機理；4ˊ位為甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制細胞的有絲分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位為羥基的鬼臼毒素衍生物則是通過DNA拓撲異構酶Ⅱ而起作用，使細胞周期終止于G期(DNA合成前期)鬼臼類木脂素還能抑制細胞對胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鳥嘧啶等各種核苷的提取，從而抑制細胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。PT類和微管蛋白結合，致使復制后的染色體不能分離。藥物功效研究根據(jù)市場調(diào)查，我國鬼臼仍以民間藥用為主，市場上藥以59％來源于八角蓮，29％來源于桃兒七，7％為南方山荷葉。from thebiosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application。2．以嗎啡為例，論簡述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。通過劑量反應關系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應關系復雜、典型致畸作用的劑量反應曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。答：⑴著床前期：一般認為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。在選擇物種和品系時，應考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。答：包括引發(fā)、促長、進展三個階段。答：⑴化學致突變作用的模式為損傷修復突變。⒈堿基置換后果： ①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變； ②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； ③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30 天試驗不得超過 10g/100g 飼料，亞慢性 90 天試驗不得超過 8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。②觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。③為后續(xù)的重復給藥毒理學試驗劑量的選擇提供參考；④通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息⑤試驗結果推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應提供監(jiān)測參考。③拮抗作用：外源化學物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化學物單獨毒性效應的總和，即為拮抗作用。（無法修復）簡述影響毒作用的主要因素。⑶親核物； ⑷活性氧化還原反應物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。⑵意義：外源化學物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義，一方面對急性中毒具有保護作用，可減少靶器官中外源化學物的量，毒效應強度降低；另一方面貯存庫是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機體作用的時間延長，并可能引起毒性反應，故認為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎簡述生物轉化的意義、主要類型以及影響生物轉化的因素。影響胃腸道吸收的因素：①化學物的脂溶性和水溶性；②胃腸道的酸堿度；③消化道內(nèi)容物的