【正文】 核和原核兩個(gè)系統(tǒng)。⒉核苷酸切除修復(fù)：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機(jī)制。3簡(jiǎn)述生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變的后果。3簡(jiǎn)述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速?gòu)膬?nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。：?dāng)兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之間生理關(guān)系較為不密切，：兩種或兩種以上的外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)總和，：增強(qiáng)作用：一種化合物對(duì)某些器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化合物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，：拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化合物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。染毒柜體積、動(dòng)物數(shù)、時(shí)間，依據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最低需氣量計(jì)算。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。？ 。？a細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）；b微核試驗(yàn)：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗(yàn)SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)；f顯性致死試驗(yàn)；g程序外DNA合成試驗(yàn)；h單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)。1．藥物毒代動(dòng)力學(xué)：在毒性試驗(yàn)條件下，研究大于治療劑量的藥物在毒理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過程及其時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的部位、數(shù)量和毒性作用間的關(guān)系2發(fā)育毒理學(xué) ：研究藥物對(duì)胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、胎仔發(fā)育以及初生幼仔發(fā)育過程的損害及其規(guī)律的學(xué)科稱發(fā)育毒理學(xué)3．軸索運(yùn)輸 ：神經(jīng)元除了合成蛋白質(zhì)之外，還需擔(dān)負(fù)起包括突起在內(nèi)的遠(yuǎn)距離的分配物質(zhì)的能力，這一過程稱軸索運(yùn)輸一、靜脈注射制劑全身毒性試驗(yàn)內(nèi)容和皮膚用藥制劑局部毒性試驗(yàn)內(nèi)容分別是哪些？1）靜脈注射制劑全身毒性試驗(yàn)內(nèi)容包括 血管刺激性試驗(yàn)：體外流血試驗(yàn)：過敏性試驗(yàn)：熱源試驗(yàn)：2）皮膚用藥制劑局部毒性試驗(yàn)內(nèi)容：皮膚急性毒性試驗(yàn) 皮膚長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，皮膚用藥的刺激試驗(yàn)，皮膚吸收試驗(yàn)，皮膚光敏試驗(yàn)，皮膚過敏試驗(yàn)。2．終毒物內(nèi)源性分子反應(yīng)功能障礙和損害3．化學(xué)物質(zhì)對(duì)紅細(xì)胞 運(yùn)輸氧功能損傷和紅 細(xì)胞破裂4．腎小球 率過濾 減少 含氮物質(zhì) 增加。(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5)明確動(dòng)物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全 用藥提供依據(jù)。⑵微核試驗(yàn)MNT，是觀察受試動(dòng)物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)，主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。答：⑴實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。④經(jīng)靜脈注射染毒：長(zhǎng)期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。：—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。2簡(jiǎn)述靶分子反應(yīng)的幾種類型。④注射染毒。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷修復(fù)突變。3簡(jiǎn)述遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)成組應(yīng)用的原則。對(duì)人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。⑵促長(zhǎng)階段的主要特征：①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長(zhǎng)劑才可維持促長(zhǎng)細(xì)胞群；③對(duì)衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量反應(yīng)關(guān)系顯示有可測(cè)閾值和最大作用。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級(jí)數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3 ⑷試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。4簡(jiǎn)述常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)有哪幾種？答：⑴體外初篩試驗(yàn)：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團(tuán)培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。目的：亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì) LOAEL和NOAEL，預(yù)測(cè)對(duì)人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。通過劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容。第二階段試驗(yàn)：包括重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)。毒物（poison，toxicant）：在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)稱為毒物。通過統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變。自由基（free radicals）：是在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。協(xié)同作用（synergistic effect）：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)。突變（mutation）：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及引起的變異稱為突變，是一種可遺傳的變異，可分為自發(fā)突變（spontaneous mutation）和誘發(fā)突變（induced mutation）?；瘜W(xué)致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。出生缺陷:嬰兒出生前已形成的發(fā)育障礙。管理毒理學(xué)（regulatory toxicology)收集，處理和評(píng)價(jià)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對(duì)化學(xué)物有害效應(yīng)保護(hù)健康和環(huán)境的決策。2毒作用分類：速發(fā)性或遲發(fā)性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)簡(jiǎn)述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點(diǎn)及影響因素。簡(jiǎn)述體內(nèi)主要的貯存庫(kù)及分布的毒理學(xué)意義。答：⑴親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑸酶促反應(yīng)。⑵交互作用：兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）。簡(jiǎn)述 LD50概念、毒理學(xué)意義。⑶慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)（6月以上，24個(gè)月慢性毒性試驗(yàn)）。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。簡(jiǎn)述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。后果：對(duì)于人類，多倍體大多不能存活。⒋雙鏈斷裂修復(fù)； ⒌交聯(lián)修復(fù)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。簡(jiǎn)述嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)在動(dòng)物選擇、劑量選擇、動(dòng)物數(shù)量、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點(diǎn)（化學(xué)致癌試驗(yàn)的要點(diǎn)）。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗(yàn)。簡(jiǎn)述外源性化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)定的主要步驟。、機(jī)制及生物學(xué)特點(diǎn)二、簡(jiǎn)答題1．試簡(jiǎn)述免疫毒性檢測(cè)的臨床試驗(yàn)主要有哪些？三、名詞解釋1．細(xì)胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應(yīng)；4．免疫應(yīng)答第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effectivenatural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatumof firstline drugs。近代文獻(xiàn)中將鬼臼的原植物定為桃兒七。鬼臼根莖中含有PT、脫氧PT、去氫PT和苦足葉素及苷類物質(zhì)。60年代中期VP16—213和VM—26問世，臨床測(cè)試具有廣譜抗癌活性：對(duì)小細(xì)胞肺癌、皋丸癌、白細(xì)胞癌、淋巴肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍杰金氏癥等多種癌癥有特殊療效。四、鬼臼毒素的研究展望目前鬼臼毒素的市場(chǎng)需求旺盛，對(duì)野生資源植物的過度采挖，導(dǎo)致大多野生資源植物處于瀕臨滅絕的境地。【參考文獻(xiàn)】【1】尚明英,李萍,2000,31(6)【2】尚明英,李萍,李軍,2000,31(8)【3】(第一冊(cè)).北京:【4】姚莉韻,1995,17(9)【5】潘曉輝,王琳,1999,11(3)【6】(自然科學(xué)版),2001,19(3)【7】高榮,田喧,張興,2000(2)【8】楊顯志,邵華,張玲琪,2001,32(11)【9】劉艷青,張守剛,2005,19(A03)【10】王莉莉,(植物藥分冊(cè))，2006,21(1)【11】潘琦,陳紹瑗,(農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)版),2006,32(1)【12】張培楠,2004,16(1)。盡管內(nèi)生真菌也可產(chǎn)生鬼臼毒素，但需要投入大量資金建立規(guī)模化繁殖的工廠，并且操作過程中動(dòng)力消耗大，生產(chǎn)效率低下，因此利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)鬼臼毒素困難重重；在利用代謝工程手段生產(chǎn)鬼臼毒素方面，華盛頓州立大學(xué)Vincent Burlat教授的研究組在鬼臼毒素生物合成的分子遺傳學(xué)和生物化學(xué)方面，取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，已經(jīng)克隆鬼臼毒素生物合成途徑上多個(gè)基因，并采用異源表達(dá)并純化重組蛋白，結(jié)合前體飼喂驗(yàn)證功能，證明了獲得的目的基因是鬼臼毒素合成途徑上的功能基因，為利用代謝工程手段實(shí)現(xiàn)鬼臼毒素的生產(chǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于結(jié)構(gòu)的不同存在2種不同的作用機(jī)理；4ˊ位為甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制細(xì)胞的有絲分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位為羥基的鬼臼毒素衍生物則是通過DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ而起作用，使細(xì)胞周期終止于G期(DNA合成前期)鬼臼類木脂素還能抑制細(xì)胞對(duì)胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鳥嘧啶等各種核苷的提取，從而抑制細(xì)胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。PT類和微管蛋白結(jié)合，致使復(fù)制后的染色體不能分離。藥物功效研究根據(jù)市場(chǎng)調(diào)查，我國(guó)鬼臼仍以民間藥用為主，市場(chǎng)上藥以59％來源于八角蓮，29％來源于桃兒七，7％為南方山荷葉。from thebiosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application。2．以嗎啡為例，論簡(jiǎn)述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。通過劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。在選擇物種和品系時(shí)，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。答：包括引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷修復(fù)突變。⒈堿基置換后果： ①錯(cuò)義突變：突變后引起氨基酸序列改變； ②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； ③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗(yàn)不得超過 10g/100g 飼料，亞慢性 90 天試驗(yàn)不得超過 8g/100g 飼料，慢性試驗(yàn)不得超過5g/100g飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。②觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考；④通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息⑤試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測(cè)參考。③拮抗作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。（無法修復(fù)）簡(jiǎn)述影響毒作用的主要因素。⑶親核物； ⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機(jī)制。⑵意義：外源化學(xué)物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義，一方面對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少靶器官中外源化學(xué)物的量，毒效應(yīng)強(qiáng)度降低；另一方面貯存庫(kù)是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機(jī)體作用的時(shí)間延長(zhǎng)，并可能引起毒性反應(yīng)，故認(rèn)為貯存庫(kù)中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)簡(jiǎn)述生物轉(zhuǎn)化的意義、主要類型以及影響生物轉(zhuǎn)化的因素。影響胃腸道吸收的因素：①化學(xué)物的脂溶性和水溶性；②胃腸道的酸堿度；③消化道內(nèi)容物的