【正文】 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 4of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 1. 驗(yàn)證方針與 本文件的 目的 驗(yàn)證方針 GMP是保證生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品的唯一手段，而驗(yàn)證是證明和保證關(guān)鍵生產(chǎn)要素，包括設(shè)施、系統(tǒng)、儀器設(shè)備、生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔規(guī)程以及消毒 /滅菌規(guī)程符合既定要求的公認(rèn)方法。 ? 關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。 “附 錄 1 ，公司總平面布局圖” ? 人員概況及 公司組織機(jī)構(gòu)圖 簡(jiǎn)要介紹公司人力情況 ： 公司組織機(jī)構(gòu)圖 （見(jiàn)附 錄 2， 公司組織機(jī)構(gòu)圖 ）。 所有的驗(yàn)證文件必須為我公司自己完成的文件，供應(yīng)商提供的驗(yàn)證文件與報(bào)告可以供參考。 參與和支持有關(guān)驗(yàn)證的實(shí)施， 確保正式生產(chǎn)使用的設(shè)施、設(shè)備、工藝、檢驗(yàn)方法和系統(tǒng) 等 經(jīng)過(guò)驗(yàn) 證。 （此處 據(jù)實(shí)際情況調(diào)整 ） 5 文件 文件范圍 驗(yàn)證 文件包括驗(yàn)證計(jì)劃、方案、 記錄、 報(bào)告 和驗(yàn)證 證書(shū) 。 2 目錄、文件頁(yè)碼，如：第 X 頁(yè)共 Y頁(yè) 。 11 文件變更歷史 /修訂原因 。驗(yàn)證文件的編號(hào)按照 如下表所示方式： 驗(yàn)證項(xiàng)目 方案編號(hào)方法 報(bào)告編號(hào)方法 備注 XXX分析方法 。校驗(yàn)儀器應(yīng)根據(jù)相關(guān) SOP 進(jìn)行校驗(yàn)且可追溯，有校驗(yàn)記錄。 指 在投入正式 生產(chǎn) 使用的同時(shí)，對(duì)某一驗(yàn)證項(xiàng)目 進(jìn)行的驗(yàn)證，即從實(shí)際 使用和 運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證的依據(jù)，以證明 驗(yàn)證對(duì)象 達(dá)到預(yù)定要求的一系列活動(dòng)。 變更驗(yàn)證 指一項(xiàng)工藝、過(guò)程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 后 ，發(fā)生 了重大 變更 ，對(duì)變更后是否仍有效和可靠進(jìn)行的 再驗(yàn)證 。 預(yù)確認(rèn) 目的： 對(duì)待訂購(gòu)設(shè)備或設(shè)施技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對(duì)供應(yīng)廠商的選定（設(shè)計(jì)、選型論證的書(shū)面報(bào)告） ,主要評(píng)價(jià)選定的設(shè)備或設(shè)施是否符合 URS 的要求 。 運(yùn)行確認(rèn) 根據(jù)使用 SOP 草案對(duì)設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗(yàn) /負(fù)載試驗(yàn) 來(lái)確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。對(duì)定量測(cè)定而言，方法的準(zhǔn)確度和精密度試驗(yàn)應(yīng)在這一階段完成。 法定藥典中未收載方法的驗(yàn)證 實(shí)施 對(duì)于藥典中未收載的方法，儀器的安裝確認(rèn)完成以后，在其性能試驗(yàn)符合要求的情況下，需要完成的驗(yàn)證內(nèi)容如下： a) 準(zhǔn)確度 準(zhǔn)確度是指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值接近的程度，一般用回收率表示。應(yīng)自樣品制備開(kāi)始制備 6份樣品溶液，所得結(jié)果的相文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 17of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差即為方法重復(fù)性。 不論用哪種方法，均需制備相應(yīng)檢測(cè)限濃度的樣品，反復(fù)測(cè)試來(lái)確定 e) 定量限 定量限系指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最 低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具一定準(zhǔn)確度和精密度。無(wú)特殊要求時(shí)，通常采用以下標(biāo)準(zhǔn)。 類型 Ⅱ ：指用于測(cè)定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法，包括定量分析和限度試驗(yàn)。 b) 原料藥用已知含量的對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品作樣品。 線性范圍試驗(yàn) a) 取樣量或樣品濃度在一定范圍內(nèi)變化時(shí)測(cè)定結(jié)果也成正比的變化，這樣的范圍稱之為線性范圍。 —— 主要原材料：包括主要原材料名稱、規(guī)格、生產(chǎn)廠家及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 —— 接受標(biāo)準(zhǔn)：接受標(biāo)準(zhǔn)一般可采用兩種方法確定： 如果驗(yàn)證項(xiàng)目在日常生產(chǎn)工藝過(guò)程中有控制，并有標(biāo)準(zhǔn)，即以此標(biāo)準(zhǔn)為接受標(biāo)準(zhǔn)。 —— 總結(jié)論：包括工藝通過(guò)驗(yàn)證合格，是否需要調(diào) 整，若調(diào)整是否需要重新驗(yàn) 證等。 定期的再驗(yàn)證 a) 即使是富于經(jīng)驗(yàn)的操作人員按設(shè)定的方法正確的動(dòng)作，生產(chǎn)工藝仍可能逐級(jí)產(chǎn)生變化。 清潔驗(yàn)證前應(yīng)明確 a) 制造產(chǎn)品的類型和數(shù)目。 b) 在已確定的產(chǎn)品分組中，選擇一種最不易清洗的產(chǎn)品作為驗(yàn)證產(chǎn)品。 檢驗(yàn)方法： HPLC 或效果類似的方法 （檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證） 。 b) 最難清洗部位棉簽法取樣。 b) 生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變。對(duì)于特殊的檢測(cè)，如果有 “ 重大 ” 偏差，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證委員會(huì)最后評(píng)估無(wú)效的，驗(yàn)證小組必須修訂驗(yàn)證方案重新進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。變更結(jié)束后，應(yīng)對(duì) 那些可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或 有 效 性 的主要變更 ， 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 原則進(jìn)行評(píng)價(jià)， 確定是否需要 變更后重新驗(yàn)證。 d) 規(guī)定的驗(yàn)證周期。 取樣方法：用滅菌棉簽蘸取少量滅菌生理鹽水，在驗(yàn)證對(duì)象的規(guī)定大小內(nèi)表面上擦拭后，文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 24of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 放入滅菌試管內(nèi)備用。 目的：評(píng)價(jià)活性成分可能的殘留物濃度，取樣前棉簽用合適的溶劑潤(rùn)濕。 取樣方法 a) 洗液法：取清洗過(guò)程中最終洗出液作為被檢樣品的方法，適用于儲(chǔ)罐、提取罐、混合機(jī)、攪拌釜等內(nèi)部殘留物的測(cè)試，在試驗(yàn)方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量。 c) 設(shè)備的特性。目的是為了確證前次驗(yàn)證后的工藝都在管理范圍之中，并對(duì)收集的數(shù)據(jù)所反映出的傾向進(jìn)行評(píng)價(jià)。 —— 進(jìn)行成品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，以證明成品穩(wěn)定性及包裝材料的適用性。 驗(yàn)證實(shí)施： 工藝驗(yàn)證過(guò)程依據(jù)已經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案進(jìn)行，原則上須在工藝過(guò)程、工藝參數(shù)等不變 的條件下工藝驗(yàn)證連續(xù)進(jìn)行三批次。 —— 日常生產(chǎn)控制：依據(jù)工藝規(guī)程說(shuō)明在正常生產(chǎn)過(guò)程中例行的控制。 再驗(yàn)證 再驗(yàn)證的目的是已驗(yàn)證的狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移。 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 19of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 精密度測(cè)定 a) 精密度也稱為重現(xiàn)性，系指在同一試驗(yàn)條件下，用同一方法對(duì)某一成分進(jìn)行多次測(cè)定，所測(cè)得的值彼此符合的程度。 類型 Ⅳ ：指鑒別試驗(yàn)。典型的變動(dòng)因素有：被文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 18of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 測(cè)溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時(shí)間等。 f) 線性 線性指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程序。 中間精密度：中間精密度主要是為考察隨機(jī)變動(dòng)因素 (如時(shí)間、人員、設(shè)備等 )對(duì)精密度的影響，但不必對(duì)每個(gè)可能的影響因素進(jìn)行單個(gè)的考察，可設(shè)計(jì)方案對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)一考察。如某方法的范圍是 80％ ～120％ ，則應(yīng) 取 80％ 、 100％ 、 120％ 3個(gè)濃度，每個(gè)濃度測(cè)定 3次，計(jì)算 9個(gè)測(cè)定結(jié)果的回收率及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，回收率及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均應(yīng)在規(guī)定限度之內(nèi)。 c) 人員應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的培訓(xùn)，熟悉方法及所使用的儀器。 f) 儀表的可靠性 g) 設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性。一般應(yīng)包括以下內(nèi)容： 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 14of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document a) 設(shè)備 主要性能指標(biāo)的確認(rèn) ； b) GMP 要求文件資料的確認(rèn) c) 主要部件 GMP 符合性的確認(rèn)，如材 質(zhì)等； d) 所附設(shè)備備品備件的確認(rèn)； e) 便于清洗的結(jié)構(gòu) 確認(rèn) ； f) 設(shè)備 所附儀器、 儀表的 確認(rèn) ； g) 供應(yīng)商 的資質(zhì)、資格確認(rèn) 。 （此處可結(jié)合 部分做一個(gè)流程圖。 原則上，高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌產(chǎn)品和生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的初始驗(yàn)證或高風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵工藝步驟（如除菌過(guò)濾工藝）的變更驗(yàn)證不適用同步驗(yàn)證。 可能涉及 到的驗(yàn)證類 型與選用原則 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 12of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 預(yù)驗(yàn)證 預(yù)驗(yàn)證 指一項(xiàng)工藝、過(guò)程、系統(tǒng)、設(shè)備 、方法 等在正式投入使用前進(jìn)行的，按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。 清潔驗(yàn)證 主廠房生產(chǎn)設(shè)備 xx車間生產(chǎn)設(shè)備 分析儀器 xx工藝驗(yàn)證 xx工藝驗(yàn)證 xx工藝驗(yàn)證 xx工藝驗(yàn)證 （ 以上僅供參考，根據(jù)實(shí)際情況描述或參引管理程序 ） 驗(yàn)證 文件 歸檔 所有文件都應(yīng)該在驗(yàn)證結(jié)束后，由驗(yàn)證小組組長(zhǎng)負(fù)責(zé)整理，將所有驗(yàn)證文件的原件交負(fù)責(zé)存檔的 QA存放在一個(gè)安全的地方，可隨時(shí)進(jìn)行 調(diào)閱和 審核，方案和驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告必須至少存放 15年，驗(yàn)證經(jīng)理應(yīng)建立并保存所有驗(yàn)證檔案的索引。無(wú)法存放在文件附錄中的文件，要有足夠的參引。 4 文件分發(fā)的對(duì)象 。內(nèi)容 一般包括： 項(xiàng)目概述、驗(yàn)證 的范圍、所遵循的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，被驗(yàn)證的 領(lǐng)域和對(duì)象、 驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)，驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證文件管理要求，驗(yàn)證大體進(jìn)度計(jì)劃等內(nèi)容。 驗(yàn)證小組成員 協(xié)助起草驗(yàn)證方案和報(bào)告 、 按照方案 參與 實(shí)施驗(yàn)證、并做好記錄、例外情況及時(shí)匯報(bào)和記錄。 （根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整） 驗(yàn)證小組 驗(yàn)證小組是為完成每個(gè)項(xiàng)目驗(yàn)證工作而成立的工作小組，該小組應(yīng)是多學(xué)科的，組長(zhǎng)由熟悉本項(xiàng)目驗(yàn)證要求的人員擔(dān)任，小