【正文】 于抗菌藥物濫用的結果．連最新開發(fā)的一種對付 MRSA和 VRE的新型抗菌藥－ 利奈唑胺（ 1inezo1id） 在美國上市僅一年多，就己經發(fā)現(xiàn)有數株抗藥性細菌了。這種攜帶 NDM1（“新德里金屬 β 內酰胺酶 1”）基因的“超級細菌”最早是去年在印度一名入院治療的瑞典病人身上確認的。固有耐藥性是指一種抗菌藥的天然譜 (natural spectrum)，是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；獲得性耐藥是細菌與藥物反復接觸后對藥物的敏感性降低或消失，如金葡菌對青霉素的耐藥。更令人擔心的是，開發(fā)一種新的抗菌藥一般需要 10年左右的時間，而近幾年一代耐藥菌株產生只需要 2年時間，細菌耐藥的增長速度超過新藥研發(fā)速度，導致能與細菌對抗的抗菌藥在數量和力量上都不斷在減少，如不遏止，當耐藥性發(fā)展至對當前所有可及的藥物耐藥時，隨之而來是“后抗菌藥時代”，即抗菌藥發(fā)現(xiàn)之前的面對細菌性感染而束手無策的 “黑暗時代 ” 。 我國臨床分離的一些細菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位，耐藥菌引起的醫(yī)院內感染人數，已占到住院感染患者總人數的 30%左右，每年有 8萬人死于抗菌藥濫用。李忠思： ? 廣東醫(yī)學院藥理學教授、主任藥師。 美國政府迄今就 MRSA病菌在全美傳播情況的首份調查報告稱： 美國超級病菌致死人數或超艾滋 美國《美國醫(yī)學會雜志》周刊 2023年 10月 16日刊登一份政府調查報告說，被稱為“超級病菌”的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在美國國內正呈蔓延趨勢，每年預計有超過 9萬人嚴重感染這一病菌，全球有超過 5000萬人為 MRSA帶菌者。 根據 1998年世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計資料，由病原微生物引起的感染死亡人數占全部死亡人數的第二位，其中由耐藥菌株引起的感染死亡率占有相當大的比例。 細菌耐藥這種自然現(xiàn)象能被多種因素放大和加速，包括人類的實踐活動。研究報告稱，這種“超級細菌”攜帶的NDMI基因能存在于大腸桿菌等不同細菌 DNA結構的一個線粒體上，并讓這些細菌變得威力巨大，對幾乎所有的抗生素都具備抵御能力?？垦邪l(fā)新型抗菌藥已難以 遏制細菌耐藥情況的進一步惡化，細菌耐藥已成為一個全球環(huán)境惡化的問題。 排序 菌種 分離株數 百分比（ %） 1 大腸埃希菌 5723 2 綠膿假單胞菌 4149 3 肺炎克雷伯菌 3302 4 金黃色葡萄球菌 3299 5 表皮葡萄球菌 2349 6 凝固酶陰性葡萄球菌 1927 7 鮑曼不動桿菌 1697 8 糞腸球菌 1579 9 陰溝腸桿菌 1389 10 嗜麥芽窄食單胞菌 759 2023年國家細菌耐藥性監(jiān)測網 臨床主要分離菌種構成比 1995~2023年上海地區(qū)部分醫(yī)院 血培養(yǎng)分離菌的分布變遷 李光輝 ,朱德妹 ,張嬰元 ,汪 復 (復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所 ) 中華醫(yī)院感染學雜志 2023年第 15卷第 6期 浙江省兒童醫(yī)院 1991~2023年 兒童敗血癥病原菌變遷 中華醫(yī)學雜志 2023年 7月 25日第 82卷第 14期 1992 年 2023 年深圳市人民醫(yī)院新生兒敗血癥血培養(yǎng)菌株的變遷 % % % 2023 年 ~2023 年江蘇省揚州市第一人民醫(yī)院 3455例兒童血培養(yǎng)結果分析 《海南醫(yī)學》 2023 年第 17 卷第 10 期 19962023年四川大學華西第二醫(yī)院 新生兒敗血癥病原菌種類的變遷 四川醫(yī)學 2023年 9月第 26卷 (第 9期 ) 20232023 年云南省昆明市兒童醫(yī)院 458 例新生兒敗血癥的病原菌分析 年份 G桿菌 G+球菌 其他細菌 合計 1999 45() 25() 8() 78() 2023 42() 24() 14() 80() 2023 60() 56() 9() 125() 2023 112() 217() 33() 362() 2023 169() 326() 49() 544() 合計 428() 648() 113() 1189() 湖南省兒童醫(yī)院 2164例新生兒 肺炎需氧菌的分布及耐藥性分析 中國感染控制雜志， 2023， 3（ 4）： 345～ 347轉 334 2023年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測 中國細菌耐藥監(jiān)測研究組提醒 革蘭陽性球菌耐藥性攀升 中國細菌耐藥監(jiān)測自１９９８年啟動，至今已持續(xù)了３屆。直至 20世紀90年代后期 ,美國和澳大利亞先后報道社區(qū)獲得（或社區(qū)相關） MRSA（ CAMRSA）感染 ,多數患者臨床表現(xiàn)為皮膚軟組織感染 ,但也有少數嚴重侵襲性感染的報道。 Naimi等對 1100例 MRSA感染患者進行脈沖場電泳 ( PFGE )和葡萄球菌外毒素基因測試 ,結果表明 2%的感染菌是 CAMRSA ,85%為 HAMRSA。并對他們前鼻孔和感染部位獲得的細菌進行了培養(yǎng)。 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 是社區(qū)獲得性肺炎的病原 CAMRSA感染的臨床表現(xiàn) 汪復教授指出： CAMRSA 感染及其在社區(qū)中的播散是近年出現(xiàn)的新問題 ,其流行病學、傳播途徑、發(fā)病機制、病原菌的發(fā)生和演變、治療和預防等尚未充分闡明 ,國內有關的調查研究資料更少。 90年代后期以來， MRSA居醫(yī)院感染病原菌首位，在我國綜合性大醫(yī)院臨床分離的金黃色葡萄球菌中，MRSA的分離率達 80％ 以上。 （引自：世界感染學雜志 2023，（ 1）： 47~48 廣東省人民醫(yī)院臨床分離金葡菌中 MRSA占 %。國內有專家對心臟直視手術后與中心靜脈導管相關感染的病原學進行了探討 ,并對 85例中心靜脈相關感染患者分離出的 97株病原菌進行分析發(fā)現(xiàn) ,中心靜脈導管 CNS相關感染的發(fā)生率較高 ,主要的致病菌為 表皮葡萄球菌 。 之后美國分離到 VRE， 1990年在法國、西班牙、德國也確認了有 VRE寄植和感染的患者。 美國 CDC報道第一例萬古霉素耐藥的 金黃色葡萄球菌感染病例 CDC reports first case of vanycin resistant Staphylococcus aureusScott Gottlieb， 紐約 據美國疾病與預防控制中心 (CDC)報道， 2023年夏，美國密歇根州一婦女感染了 對萬古霉素產生耐藥性的金黃色葡萄球菌菌株 (VRSA)，這是全世界首次報道。 20232023 年中國 CHINET細菌耐藥性監(jiān)測 革蘭陽性菌耐藥變遷 年份 MRSA(%) MRCNS(%) 兒童 PISP+PRSP(%) 2023 2023 2023 2023 1 細菌產生滅活酶 滅活抗生素 2 細菌降低外膜通透性 阻止或減少抗生素進 入菌體 3 細菌增強主動外排系統(tǒng) 把進入菌體的抗生素泵出菌體外 4 細菌改變靶位蛋白 ，如產生親和力極低的青霉素結合蛋白（ PBP2a）不與抗生素結合 圖 1 細菌 4種耐藥機制示意圖 在 MRSA中還可檢測到新的PBP(PBP2a)，這是一種獨特的分子量為78kDa的青霉素結合蛋白，它對 223。 研究人員指出，抗藥性在葡萄球菌中出現(xiàn)頻率遠高于預計。 MRSA對萬古霉素的耐藥機制 細胞壁成分改變和糖肽鏈交聯(lián)降低 細胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加，肽聚糖交聯(lián)降低是導致金葡菌對萬古霉素耐藥的原因 。 基因突變 實驗研究發(fā)現(xiàn)，金葡菌高頻率基因突變易導致對萬古霉素快速耐藥，因此，高頻率基因突變是金葡菌對萬古霉素耐藥的因素之一。研究也較為詳盡。 “特殊使用”抗菌藥物須經由醫(yī)療機構藥事管理委員會認定、具有抗感染臨床經驗的感染或相關專業(yè)專家會診同意，由具有高級專業(yè)技術職務任職資格的醫(yī)師開具處方后方可使用。應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。各級地方衛(wèi)生行政部門要繼續(xù)加強對抗菌藥物臨床應用工作的管理，逐步建立、健全本轄區(qū)抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥監(jiān)測管理體系，開展對醫(yī)療機構抗菌藥物臨床應用的評價和指導。 對耐藥性相對較弱的社區(qū)獲得性 MRSA和其它低度耐藥株選用萬古霉素以外的藥物來治療， 這勢必減輕萬古霉素的選擇壓力，對延緩耐萬古霉素金黃色葡萄球菌在我國的出現(xiàn)是有益的。 2023以來，先后在全國幾十家大中型醫(yī)院進行應用頭孢硫脒治療 3000多例各種感染性疾病的臨床再評價研究，證明了頭孢硫脒在臨床上用于治療各種革蘭氏陽性球菌（包括耐藥球菌）感染具有良好的臨床療效，臨床總有效率達 %，與臨床上其它常用抗菌藥相比，具有 抗菌譜廣，抗革蘭氏陽性球菌（特別是金葡菌、表皮葡萄球菌和腸球菌）作用強，血藥濃度高，體內分布廣，臨床療效確切，不良反應小等特點。健康志愿者接受該藥多劑靜脈給藥后可出現(xiàn)一過性肌無力、肌痛及肌酸磷酸激酶（ CPK）升高。 Dalbavancin為替考拉寧衍生物，半衰期長，可每周給藥 1次。酮內酯類對肺炎鏈球菌、 A組、 B組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌均具高度抗菌活性，包括上述細菌對紅霉素耐藥者，青霉素不敏感肺炎鏈球菌（ PISP 、 PRSP）仍對該類藥物呈現(xiàn)高度敏感，優(yōu)于所有大環(huán)內酯類、克林霉素和青霉素類。 (1)氨基糖苷類：異帕米星（ isepamicin）、阿貝卡星（ arbekacin）、阿米卡星（ amikacin）、奈替米星（ ilmicin）。 (3)利福平（ rifampicin）可作為萬古霉素的聯(lián)合用藥治療 MRS感染。該藥有酯化物（faropenem daloxate）。 雷莫拉寧（ ramoplanin） 是一種新的糖肽類藥物，分離自游動放線菌，作用機制不同于萬古霉素和替考拉寧，它是一種膜上反應的抑制物，抑制 UDPN一乙酞 D葡萄糖胺的摻入作用。但是隨著使用的增加，利奈唑胺耐藥的 VRE已經出現(xiàn)，其耐藥機制是由于 23SRNA第 2576位出現(xiàn) GT突變，導致核糖體與藥物親和力減低。 王睿 1 裴斐 1 柴棟 1 方翼 1 王辰允 2 王春 3 （ 解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京 100853) 頭孢硫脒與 6種抗菌藥物對革蘭陽性球菌的聯(lián)合藥敏研究 頭孢硫脒與六種藥物聯(lián)合應用對金葡菌的協(xié)同作用構成比（ %） 8390789085780 20 40 60 80 100萬古霉素奈替米星阿米卡星環(huán)丙沙星左氧氟沙星加替沙星 020406080100120 1 2 4 8 16 32 64濃度( m g / L )累積抑菌率%頭孢硫脒單 頭孢硫脒聯(lián) 萬古霉素單 萬古霉素聯(lián)頭孢硫脒與萬古霉素單用與聯(lián)用對 金黃色葡萄球菌 （ n=30） 濃度 累積抑菌百分率 典型病例： 某患者因腦部膿腫發(fā)熱三周，經外院抗感染治療無效而轉入安徽省立醫(yī)院腦外科。 頭孢硫脒原料藥早在 20世紀 70年代末期