雙磷酸鹽類(lèi)藥物的研究進(jìn)展-王杰軍教授(完整版)
【正文】 2023年 艾 本 河北醫(yī)科大學(xué)生物工程中心 唑來(lái)膦酸 Zoledronate 瑞士 2023年 天晴依泰 江蘇正大天晴藥業(yè) 雙 膦 酸 鹽 分 類(lèi) Alendrinate 、 Ibandronate 抑制 GTP結(jié)合蛋白 轉(zhuǎn)錄后的修飾 破骨細(xì)胞活性喪失 破骨細(xì)胞調(diào)亡 Clodronate 細(xì)胞內(nèi) 代謝形成 β – γ 亞甲藍(lán) 累積 破骨細(xì)胞活性降低 含氨基 不含氨基 O HO P OH Cl C Cl HO P OH O 氯屈磷酸鈉 （一代） O HO P ONa H2NCH2 C OH HO P ONa O 帕米磷酸二鈉 （二代） O HO P ONa CH3(CH2)4NCH2CH2 C OHH2O CH2 HO P OH O 伊班磷酸鈉（三代） Ref1. Green JR, M252。9:745751. 847 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 clo pam olp ale ris iba zol 體內(nèi)相對(duì)于PAm的強(qiáng)度線性標(biāo)度 高鈣血癥大鼠 篩查理想的雙膦酸鹽藥物 ? 在新的藥物學(xué)模型中篩查出 300種雙膦酸鹽類(lèi)似物 ? 目標(biāo)： – 新的化學(xué)結(jié)構(gòu) – 抗骨吸收能力更強(qiáng) – 骨鹽沉著作用降低 – 腎臟和胃腸耐受性好 – 生物利用度提高 骨破壞的機(jī)理 類(lèi)骨質(zhì) 礦化骨 成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞 內(nèi)襯細(xì)胞 骨細(xì)胞生理學(xué) 骨細(xì)胞生理學(xué) 破骨細(xì)胞前體 破骨細(xì)胞 活化 增殖 溶解的骨鹽 消化的有機(jī)質(zhì) H+ 蛋白水解酶 成骨細(xì)胞 占據(jù)吸收空洞 合成 骨基質(zhì) 鈣鹽沉積的骨 鈣鹽沉積 雙磷酸鹽的作用機(jī)制 與磷 灰石相結(jié)合 選擇性聚積在 破骨細(xì)胞周?chē)? 有過(guò)量 骨質(zhì)溶解時(shí)局部釋放 破骨細(xì)胞活性 破骨細(xì)胞數(shù)量 抑制分化成熟 抑制在骨表面粘附 酸產(chǎn)生減少 酶活性降低 異戊烯化降低 促使細(xì)胞凋亡 細(xì)胞骨架改變 產(chǎn)生細(xì)胞毒產(chǎn)物 ATP類(lèi)似物 抑制破骨細(xì)胞形成、分化成熟 和活性，促進(jìn)其凋亡 骨吸收
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