【正文】 發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》216。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求及案例分析 主要內(nèi)容一、前言二、原料藥工藝變更研究和評(píng)價(jià)的一般原則三、原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求四、原料藥生產(chǎn)工藝變更案例分析五、小結(jié)一、前言一、前言原料藥生產(chǎn)工藝變更的重要性216。 《 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》216。 二、一般原 則原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的邏輯基于風(fēng)險(xiǎn)控制 基于科學(xué)變更研究和風(fēng)險(xiǎn)控制的主體 申請(qǐng)人生 產(chǎn) 工 藝 的 變 更可能 對(duì)產(chǎn) 品的安全、有效和 質(zhì) 量可控性帶 來(lái) 風(fēng)險(xiǎn)分析 變 更 對(duì)產(chǎn) 品安全性、有效性和 質(zhì) 量可控性的影響，并通 過(guò) 系 統(tǒng) 的研究與 驗(yàn)證 來(lái) 評(píng) 估 這 種 變 更是否可控明確 變 更的 風(fēng)險(xiǎn) 能否接受，以確定 變 更是否可以 實(shí) 施制 訂風(fēng)險(xiǎn) 控制的有效措施三、原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求三、技 術(shù) 要求原料藥工藝研究的研究?jī)?nèi)容（ 1）明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQAs）；（ 2）明確生產(chǎn)工藝路線，論證并制定起始原料；（ 3）研究確認(rèn)可能對(duì)原料藥的 CQAs產(chǎn)生影響的物料屬性（如起始原料、 中間體的屬性）及工藝參數(shù)、確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs）（ 4）研究確定物料屬性、工藝參數(shù)與原料藥 CQAs的關(guān)聯(lián)；（ 5）制定相關(guān)的控制策略、包括對(duì)物料屬性的控制（如起始原料、中間 體）、過(guò)程控制、終產(chǎn)品的控制。 微生物發(fā)酵 化學(xué)合成三、技 術(shù) 要求216。 將原工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)或委托其他企業(yè)生產(chǎn)216。 原料藥的 CQAs通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的屬性或特性，216。216。 分析方法檢測(cè)起始原料中雜質(zhì)的能力；216。由于后續(xù)工藝中提取分離操作和終產(chǎn)品的純化過(guò)程，有時(shí)對(duì)起始原料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)控制的過(guò)分嚴(yán)格可能不必要 。 反應(yīng)釜由 100L變?yōu)?500L，需考察能否達(dá)到所需的低溫，反應(yīng)時(shí)間和攪拌速度需要進(jìn)行哪些調(diào)整，是否會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的 CQA光學(xué)純度產(chǎn)生影響。有較高風(fēng)險(xiǎn)水平的工藝參數(shù)通常被指定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 對(duì)于生產(chǎn)工藝放大、工藝參數(shù)調(diào)整的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)驗(yàn)證原來(lái)確定的工藝參數(shù)范圍的適用性。三、技 術(shù) 要求變更中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng) 對(duì)于變更中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，也應(yīng)論證變更后中間體的質(zhì)量控制范圍與終產(chǎn)品的 CQAs的關(guān)系。216。三、技 術(shù) 要求雜質(zhì)分析 2（ 2）方法適用性：應(yīng)對(duì)方法的適用性進(jìn)行研究，證實(shí)采用的檢測(cè)方法可以有效的檢出各已知雜質(zhì)。 如果變更前后樣品的雜質(zhì)未超出雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中鑒定限，則可接受，對(duì)是否與原研原料藥進(jìn)行雜質(zhì)比較不做硬性要求；216。 研究和評(píng)價(jià)的邏輯：生 產(chǎn) 工 藝 研究結(jié) 構(gòu)確 證質(zhì) 量研究和質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 穩(wěn) 定性研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng) 估以確定 變更是否可行API的 CQAs是否明確變 更后起始原料的合理性是否 進(jìn) 行了論證關(guān) 鍵 工 藝 參數(shù)和中 間 體的研究和控制是否充分是否 進(jìn) 行工 藝驗(yàn)證以 證 明 變 更可以 實(shí)施化學(xué) 結(jié) 構(gòu)理化性 質(zhì)新增 雜質(zhì)的 結(jié) 構(gòu)是否明確關(guān) 鍵 研究 項(xiàng) 目的方法學(xué) 驗(yàn)證 是否充分雜質(zhì)譜 分析是否到位標(biāo) 準(zhǔn)中限度的確定是否合適四、案例分析研究與評(píng)價(jià)要點(diǎn) 1： 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：該變更屬于縮短生產(chǎn)工藝的申請(qǐng)，變更后 8步反應(yīng)縮短為 3步。 提供了外購(gòu)中間體 Ⅵ 供應(yīng)商 ***的 審計(jì)報(bào)告 ，包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明、 Ⅵ 詳細(xì)的工藝資料和內(nèi)控 標(biāo) 準(zhǔn)216。 有關(guān)物質(zhì)： HPLC法，色譜條件為 …… ；限度為： ≦ %；單個(gè)未知雜質(zhì) ≦ %；總雜質(zhì) ≦ %；252。方法學(xué)研究表明方法可行。 增加溶媒的回收套用；216。 未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，未分析變更可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；216。216。四、案例分析 變更內(nèi)容之三：批量變更和工藝參數(shù)變更 生產(chǎn)批量增加至原批量的 3倍，工藝步驟和參數(shù)也發(fā)生了變更216。四、案例分析質(zhì)量研究方面存在的問(wèn)題：雜質(zhì)分析 1216。 工藝變更前后樣品中雜質(zhì) I的量變化不大，但 254nm下除雜質(zhì) I以外的其他雜質(zhì)的總量，變更后樣品有一定增加；216。五、小結(jié)216。 生產(chǎn)工藝的變更可能對(duì)產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控性帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)；216。四、案例分析批號(hào) 254nm下 283nm下 兩波 長(zhǎng)總 量XH00N100801（ 變 更后）% % %XH00N100802（ 變 更后）% % %XH00N100803（ 變 更后）% % %XH00N100804（ 變 更后）% % %XH00N110701（ 變 更前）% % %XH00N110702（ 變 更前）% % %XH00N110703（ 變 更前）% % %四、案例分析目前生產(chǎn)工藝變更申請(qǐng)中存在的問(wèn)題小結(jié)216。 ，限度為雜質(zhì) I不得過(guò) %，雜質(zhì) E、 F分別不得過(guò) %，雜質(zhì) A、 C分別不得過(guò) %，雜質(zhì) D不得過(guò) %，單個(gè)未知雜質(zhì)不得過(guò) %，總雜質(zhì)不得過(guò) %。 未評(píng)估該項(xiàng)變更可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；216。 未評(píng)估該項(xiàng)變更可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；216。216