【正文】 壓式氣霧劑更好的療效?！窘o藥方式】主要有口服、吸入和靜脈注射。沙美特羅親脂性較強(qiáng)，易穿過(guò)雙層脂膜，起效較慢，但作用時(shí)間長(zhǎng)。一般數(shù)分鐘內(nèi)起效，l0min~30min達(dá)作用高峰，作用時(shí)間維持4h~6h。活化腎上腺皮質(zhì)激素受體：腎上腺皮質(zhì)激素通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白AP1和核因子NFKB，產(chǎn)生抗炎癥作用，高濃度的β2激動(dòng)劑活化轉(zhuǎn)錄因子環(huán)腺苷酸效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，而CREB可直接通過(guò)蛋白~蛋白反應(yīng)結(jié)合到活化的腎上腺皮質(zhì)激素受體，防止受體與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，而抑制皮質(zhì)激素的抗炎癥作用。β2受體激動(dòng)劑通過(guò)對(duì)氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面β2受體的興奮，激活腺苷酸環(huán)化酶，腺苷酸環(huán)化酶又催化細(xì)胞內(nèi)cAMP的合成，使胞內(nèi)cAMP含量增加，cAMP作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，使蛋白激酶A活化，從而抑制肌漿球蛋白的磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，使氣道平滑肌松弛。哮喘治療進(jìn)展縮寫(xiě)首次出現(xiàn)應(yīng)該標(biāo)注中文如干擾素γ(IFNG)：①免疫治療：調(diào)節(jié)Th1/Th2分化：IFNg 、 IL~1McAb；②寡核苷酸免疫；③嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞凋亡；④基因治療 ：重組腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒；⑤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控：RACGATA~T~bet。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，每年有18萬(wàn)人以上死于哮喘。近10年來(lái)，哮喘的發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升。第一節(jié) β－腎上腺素受體激動(dòng)劑一．概述β受體激動(dòng)劑應(yīng)用臨床治療哮喘病已有近百年的歷史，在20世紀(jì)初先后發(fā)現(xiàn)了包括麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素等腎上腺能受體激動(dòng)劑，因這些藥物對(duì)β2腎上腺能受體選擇性較差，具有較強(qiáng)的心血管不良反應(yīng)，現(xiàn)已很少用于支氣管哮喘的治療。抑制炎癥介質(zhì)釋放：β2受體激動(dòng)劑還能抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，使炎癥介質(zhì)如組胺、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs) 及血小板活化因子(PAF)等釋放減少，以及通過(guò)副交感神經(jīng)突觸前膜上存在的β2受體，抑制膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放，從而松弛氣道平滑肌。與腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生協(xié)同作用：LABA與皮質(zhì)激素在受體、分子和細(xì)胞水平上的作用互補(bǔ)，可獲得應(yīng)用加倍劑量吸入型皮質(zhì)激素的效果，其體現(xiàn)在兩方面：首先LABA激動(dòng)的β2受體，使肥大細(xì)胞脫顆粒減少和膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的分泌減少而緩解哮喘，糖皮質(zhì)激素則通過(guò)對(duì)胞漿內(nèi)激素受體的活化而發(fā)揮抗炎作用；同時(shí)，β2受體激動(dòng)劑尚通過(guò)細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(MAP Kinase)的作用使細(xì)胞內(nèi)無(wú)活性的糖皮質(zhì)激素受體磷酸化，使之“預(yù)激活” 后者對(duì)激素的刺激較為敏感，以增強(qiáng)激素的抗炎作用。如沙丁胺醇和特布他林可以口服或吸入給藥，1次給藥可以維持4h~5h，臨時(shí)使用可以緩解急性癥狀發(fā)作，是可供選擇的治療哮喘急性發(fā)作的藥物，而且對(duì)預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘也有效。此外，LABA還有抑制氣道高反應(yīng)性和炎癥介質(zhì)釋放的作用。其中常用的為口服、吸入方式?！竞侠響?yīng)用】，咳、痰、喘和阻塞可以單獨(dú)出現(xiàn)，但往往同時(shí)并存，且可互相促進(jìn)或加重。如沙丁胺醇，短期研究?jī)H持續(xù)2周，未發(fā)現(xiàn)快速減敏，而在長(zhǎng)期研究中發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)沙丁胺醇出現(xiàn)耐受，在第8周和第l3周時(shí)，明顯不如第4周。⑵輕輕地呼氣直到不再有空氣可以從肺內(nèi)呼出。⑵推開(kāi)。將吸嘴放入口中，由準(zhǔn)納器深深地平穩(wěn)地吸入藥物，切勿從鼻吸入?！静涣挤磻?yīng)】β2受體激動(dòng)劑出現(xiàn)的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，是由于過(guò)多的β2受體激動(dòng)劑受到刺激所產(chǎn)生，主要表現(xiàn)在口服和靜脈用藥時(shí)，吸入治療所需劑量減少，全身影響明顯減少。此外，還可引起中樞神經(jīng)興奮和消化道等不良反應(yīng)。~（即1~2撳），一日3~4次，24小時(shí)不宜超過(guò)8次。但對(duì)心臟和肌肉的副作用更少，僅為異丙腎上腺素的1/100，Salbutamol的1/10。(Clenbutero1)：強(qiáng)效選擇性β２受體激動(dòng)劑，其松弛支氣管平滑肌的作用強(qiáng)而持久，約為沙丁胺醇的100倍。支氣管擴(kuò)張作用強(qiáng)度和維持時(shí)間均明顯優(yōu)于沙丁胺醇。其他：其余還有非諾特羅(Fenotero1)：其選擇性較差，目前已較少使用。溴沙特羅(Broxatero1)是近年研發(fā)的新型β2受體激動(dòng)劑，可吸入或注射給藥，用于哮喘和COPD的治療。該藥對(duì)COPD同上患者的支氣管有明顯的擴(kuò)張作用，臨床研究表明，沙美特羅可明顯改善COPD患者的肺功能、FEV1和最大呼氣流速。g/次，一日2次。主要用于慢性哮喘和COPD的維持治療以及急性發(fā)作的預(yù)防，尤其適用于有明顯夜間癥狀的患者。（3）不良反應(yīng)：常規(guī)劑量不良反應(yīng)小，發(fā)生率6%以下，表現(xiàn)如其他β2受體激動(dòng)劑。Astra公司制造的信必可與此相似，將Formoterol和布地奈德（Budesonide）混合。第二節(jié) 抗膽堿藥一．膽堿能受體拮抗劑(Anticholinergics)隨著藥物研究的發(fā)展，近年來(lái)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在人類(lèi)氣道調(diào)節(jié)中的作用受到廣泛關(guān)注，膽堿能受體拮抗劑的地位逐漸上升，是ATS和ERS的COPD指南中推薦的首選用藥，并推薦長(zhǎng)期規(guī)律使用。抗膽堿藥的氣道舒張作用不管對(duì)健康人還是氣道阻塞性疾病患者都比較明顯，對(duì)中央氣道和外周氣道均有作用，但由于迷走神經(jīng)及M受體的分布隨氣道口徑變小而降低，抗膽堿藥對(duì)大氣道的作用強(qiáng)于對(duì)周?chē)獾赖淖饔?。異丙托溴銨是目前臨床上使用最廣泛的季銨類(lèi)抗膽堿藥，吸入后5 min左右起效，30~ 60 min達(dá)峰值，持續(xù)4~6 h。含異丙托溴銨 。單次使用后， 90~120分鐘達(dá)到最大效應(yīng)，對(duì)肺功能的改善作用可延續(xù)24小時(shí)以上，故只需每天給藥1次，而且避免了M2受體阻斷后可能導(dǎo)致的部分患者支氣管反常收縮；③噻托溴銨能顯著減少COPD急性加重的頻率；④ 噻托溴銨有效劑量為9~36ug ，每日1次，每日低于36ug是安全的；⑤干粉吸人型噻托溴銨的藥物肺部沉積率很高，達(dá)42％ ，并且不受使用者肺功能的影響；⑥噻托溴銨不良反應(yīng)很少，與異丙托溴銨相似，僅口干的發(fā)生率略高。減慢cAMP的水解速度，抑制PDE5，減慢cGMP的水解速度，從而提高細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP的水平，升高cAMP/cGMP比值，使氣道平滑肌松弛，常規(guī)劑量的茶堿最多只能使組織中20％的PDE活性受到抑制。研究表明，茶堿能減少COPD病人誘導(dǎo)痰中炎性細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例，使IL~8水平和中性粒細(xì)胞趨化性降低，提示低劑量茶堿可能具有抗炎作用；另一個(gè)安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)顯示，COPD病人應(yīng)用4周的低劑量茶堿，髓過(guò)氧化物酶及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶顯著降低。低劑量茶堿無(wú)此作用。氧化應(yīng)激降低HDAC活性，是導(dǎo)致COPD患者激素不敏感的原因。(2)使清除率降低的因素，如肝硬化、低氧血癥、高碳酸血癥、心腎功能不全、病毒感染、老年人或新生兒、肥胖、高碳水化合物、低蛋白飲食、抑制酶藥物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、氟喹諾酮類(lèi)藥物、西咪替丁、普萘洛爾、口服避孕藥。歐洲多個(gè)國(guó)家已經(jīng)完成了對(duì)羅氟司特用于治療慢性阻塞性肺疾病的Ⅱ期和哮喘Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，結(jié)果證明羅氟司特具有更好的抗炎效果和支氣管痙攣?zhàn)饔?。g/ml可致大多數(shù)患者死亡。常用的作為支氣管擴(kuò)張劑的鹽類(lèi)制劑有氨茶堿和膽茶堿兩種。4. 茶堿緩釋劑或控釋劑 ：?jiǎn)渭兊牟鑹A制劑口服迅速，產(chǎn)生血藥濃度明顯波動(dòng)短暫的支氣管擴(kuò)張作用和較多的不良反應(yīng)，茶堿緩釋劑或控釋劑則可提供較為穩(wěn)定的血藥濃度按制劑不同又可分為普通茶堿類(lèi)、茶堿緩釋劑和茶堿控釋劑三類(lèi)。茶堿增加缺氧時(shí)通氣功能不全被認(rèn)為是因?yàn)樗黾与跫〉氖湛s，而它在這一方面的作用超過(guò)呼吸中樞的作用結(jié)果?！具m應(yīng)癥】適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等緩解喘息癥狀；也可用于心力衰竭的哮喘(心臟性哮喘)。靜脈注射，一次按體重 2~4mg/kg，以 5~25％葡萄糖注射液稀釋?zhuān)徛⑸洹? 【兒童用藥】小兒的藥物清除率較高，個(gè)體差異大，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。，可加速腎臟對(duì)鋰的排出，后者療效因而降低。,即可使血清茶堿濃度升高1μg/ml。5．在空腹時(shí)(餐前半小時(shí)至 1小時(shí)，或餐后 2小時(shí))口服，吸收較快，如在用餐時(shí)或餐后服用，可減少對(duì)胃腸道刺激，但吸收較慢。、充血性心力衰竭、肝腎功能不全等患者的茶堿清除率低，用量應(yīng)減少；長(zhǎng)期高熱病人可使茶堿排出減少減慢；吸煙者能加快本品的代謝，用量需較大?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)交叉過(guò)敏,對(duì)本品過(guò)敏者,可能對(duì)其他茶堿類(lèi)藥也過(guò)敏。故而孕婦及哺乳期婦女使用本品時(shí)須慎用。通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，從而達(dá)到抑制哮喘的作用?！窘伞糠矊?duì)多索茶堿或黃嘌呤衍生物類(lèi)藥物過(guò)敏者，急性心肌梗死患者禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩?。因此，抑制白三烯的合成或拮抗白三烯受體可有效地預(yù)防和治療哮喘，改善哮喘癥狀和肺功能等。6．抑制氣道重塑：氣道重塑的病理特征為EOS浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生肥大及纖維化等。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道接受這類(lèi)藥物治療的患者可出現(xiàn)Churg－Strauss綜合征，但其與白三烯調(diào)節(jié)劑的因果關(guān)系尚未肯定，可能與減少全身應(yīng)用激素的劑量有關(guān)。不宜用安可來(lái)突然替代吸人糖皮質(zhì)激素。這些現(xiàn)象多發(fā)生在減少激素用量時(shí)，但尚未發(fā)現(xiàn)安可來(lái)與此綜合癥之間有因果關(guān)系。本品最初由日本小野(Ono)公司研制，許可給美國(guó)的先令葆雅(Schering—Plough)公司。4．S一36496：本品由日本Kaken公司開(kāi)發(fā)．現(xiàn)處于I期臨床研究階段，為白三烯LTD 拮抗劑，用于治療哮喘。這類(lèi)藥物主要作用是穩(wěn)定肺組織肥大細(xì)胞膜，抑制肥大細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),此外還可阻斷引起支氣管痙攣的神經(jīng)反射，降低哮喘患者的氣道反應(yīng)性。臨床研究顯示，抗IgE單克隆抗體對(duì)中、重度哮喘治療有效，對(duì)高劑量吸入糖皮質(zhì)激素控制不好的哮喘亦有效?？笽L－5是由Ⅱ型T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，它在嗜酸性粒細(xì)胞的分化、成熟、黏附、浸潤(rùn)、凋亡過(guò)程中扮演著一定角色。 　　 　　色甘酸鈉是最常用的炎癥介質(zhì)阻釋藥,它有一定的抗炎作用,不良反應(yīng)少,但不能直接平喘,用作預(yù)防哮喘發(fā)作。此外，尚可阻斷引起支氣管痙攣的神經(jīng)反射，降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性。適應(yīng)癥：哮喘、過(guò)敏性鼻炎國(guó)外白三烯受體拮抗劑研發(fā)動(dòng)態(tài)1． MN一短線(xiàn) 下同001：本品由日本Kyorin公司開(kāi)發(fā)，后許可給美國(guó)MediciNova公司，現(xiàn)處于Ⅱ期臨床研究階Drug evaluation，2005 Vo1．2 No．3段，為口服白三烯LTC 和LTD 拮抗劑，用于哮喘的治療。適應(yīng)癥：哮喘、預(yù)防運(yùn)動(dòng)引起的支氣管痙攣和控制過(guò)敏性鼻炎和蕁麻疹注意事項(xiàng)： 口服孟魯司特治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。妊娠與哺乳血清轉(zhuǎn)氨酶有可能升高。另外，齊留通還有使其他藥物（如華法林、茶堿）代謝異常和有肝毒性，需監(jiān)測(cè)肝功能?！九R床應(yīng)用】目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑如孟魯司特、扎魯司特等，通過(guò)對(duì)氣道平滑肌和其他細(xì)胞表面白三烯受體的拮抗，抑制肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞釋放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，產(chǎn)生輕度支氣管舒張和減輕變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)和二氧化硫（SO2）誘發(fā)的支氣管痙攣等作用，并具有一定程度的抗炎作用。1．抑制氣道嗜酸細(xì)胞(EOS)炎癥：能降低CysLTs誘導(dǎo)的黏附分子Mac1表達(dá)和EOS游走遷移，抑制LTD4刺激的EOS增殖和活化，減少氣道EOS浸潤(rùn) 。與氟喹酮類(lèi)藥物如伊諾沙星、環(huán)丙沙星合用，宜減量。必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。注射劑成人每次200mg，12小時(shí)一次，以25%葡萄糖注射液稀釋至40ml緩慢靜脈注射，時(shí)間應(yīng)在20分鐘以上，5~10日為一療程或遵醫(yī)囑。慢性支氣管炎患者靜脈注射多索茶堿100mg（注射時(shí)間超過(guò)10分鐘），給藥后血漿藥物達(dá)峰時(shí)間（tmax），血藥濃度峰值（Cmax），消除半衰期（t1/2），能迅速分布到各種體液和臟器，其中以肺的含量為最高。(3)下列情況應(yīng)慎用：。在胃液中穩(wěn)定，平喘作用與氨茶堿相似，尤適用于伴有心動(dòng)過(guò)速的哮喘患者。6．治療濃度范圍較窄，體內(nèi)清除率個(gè)體差異很大，臨床確定治療量時(shí)，最后參照兩藥濃度檢測(cè)結(jié)果和臨床效應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。肌注可致局部紅腫、疼痛，需與 2％鹽酸普魯卡因合用，現(xiàn)已很少用。、茶堿的肝代謝加強(qiáng)，需增加本品用藥劑量?！鞠嗷プ饔谩?。，可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為心律失常、心率增快、頭暈、血壓劇降、肌肉顫動(dòng)或癲癇。肌內(nèi)注射，一次 ~，應(yīng)加用 2％鹽酸普魯卡因。在體內(nèi)氨茶堿釋放出茶堿,后者的蛋白結(jié)合率為60％。茶堿緩釋劑包括茶喘平（Theovent，美國(guó)先靈葆雅），250~500mg，1/日、舒氟美（廣州興華制藥），100~200mg，1/日?？诜鑹A和膽茶堿制劑的合成，其目的在于改善鹽類(lèi)茶堿的水溶液，以提高口服的茶堿的吸收量，復(fù)方茶堿制劑應(yīng)用于臨床的品種繁多，大多為茶堿及其衍生物與巴比妥類(lèi)藥物配伍而成，由于巴比妥類(lèi)藥物是有呼吸抑制和鎮(zhèn)靜作用，掩蓋了呼吸功能代償失調(diào)的表現(xiàn)，一般認(rèn)為是不可取的?！居盟幵u(píng)價(jià)】在哮喘治療中，短效茶堿屬緩解藥(Reliever)，長(zhǎng)效茶堿屬控制藥(Controller)。【注意事項(xiàng)】茶堿治療的安全濃度窄，個(gè)體差異大，影響因素多，定期監(jiān)測(cè)血藥濃度是很必要的。(2)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素的抗炎效果，對(duì)于大劑量糖皮質(zhì)激素不能控制的哮喘，茶堿治療效果理想。低劑量茶堿通過(guò)對(duì)HDAC的直接作用能夠逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激所致的激素抵抗，研究發(fā)現(xiàn)茶堿單用有弱的抗炎作用，并可顯著增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，使糖皮質(zhì)激素的抗炎作用增強(qiáng)1001