【正文】 ，完全固化溫度低于始熔溫度的程度相差無幾。觀察表明，頭孢唑啉以及甘露糖醇溶液的熱現(xiàn)象與它們各自的吸熱區(qū)域有關(guān)，這同在溶質(zhì)結(jié)晶期間表示能力給出的發(fā)熱現(xiàn)象比較，可提供了更充分的依據(jù)。例如，當(dāng)環(huán)乙六 醇（肌醇）結(jié)晶時，可在 20℃ 的溫度條件下干燥；但如不晶體化，則在 27℃ 溫度條件下也不能干燥。那么，在溶液中的水開始冰晶化前，它就將從溶液中析出。因此，糖及某些維生素溶液在進(jìn)行干燥前，先應(yīng)將產(chǎn) 品冷凍至適當(dāng)?shù)牡蜏?，再逐漸加熱至某一預(yù)置溫度，以便讓亞穩(wěn)定物質(zhì)結(jié)晶析出，爾后再冷凍到適當(dāng)溫度。冷凍操作是按品溫對時間的變化來確定的。 凍干工藝的優(yōu)點： (1)液體加工方便，簡化了無菌作業(yè)過程； (2)提高了干粉的穩(wěn)定性； (3)無需經(jīng)過熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分； (4)增強了凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性及復(fù)水(溶解 )性。 凍 干工藝的缺點： (1)加工處理過程所需時間長； (2)使用復(fù)水時需用無菌稀釋液；(3)設(shè)備復(fù)雜且生產(chǎn)成本高。在第一階段里全部產(chǎn)品都恰好冷卻到平衡的凍結(jié)溫度之上，也就是說恰好在冰剛開始形成的溫度，這個階段的關(guān)鍵在于能承受過冷的溶液的數(shù)量達(dá)到最大。通常，由溶質(zhì)與水組成的二元水溶液冷凍可以看作以下現(xiàn)象：假定溶質(zhì)的溶解性能足夠高，以致在冷凍時不會沉淀，那么溫度低于 0℃ 時冰晶形成。 藥品溶液的 “ 熱處理 ” 藥品溶劑通常要經(jīng)歷一個 “ 熱處理 ” 的過程，某些物質(zhì)（包括糖、某些維生素）的成分都與水構(gòu)成下述這種相互作用。 5 由于有些化合物自身的性質(zhì)，在開始冷凍時并不能從溶液中結(jié)晶。顯示出結(jié)晶發(fā)熱現(xiàn)象的化合物，在干燥前進(jìn)行熱處理，其最終產(chǎn)品為結(jié)晶。一般來講，一個正在冷凍的溶液將保持在此始熔溫度之下，以避免重新熔化。實際上，產(chǎn)品以及冷凍過程中的改變，要控制整批玻璃 瓶的過冷程度是困難的 ,尤其是在單批藥品的凍干規(guī)模日趨擴大的情況下。由此得到的三元溶液可在較高溫度下進(jìn)行干燥而不致破壞。保持某個品溫不變，增大腔內(nèi)壓力將會使升華速率下降。在干燥周期內(nèi)，尤其是二次干燥終結(jié)時，如 果能證明出干燥腔內(nèi)的總壓力的時間性能恒定性，干燥程序的可靠性就會增加。 8 對于由擱板傳至每一升華表面上的熱能來講，它得經(jīng)過擱板、托盤、玻瓶和冷凍溶液的阻礙。從理論上來講，熱能傳到產(chǎn) 品上后應(yīng)與升華所耗熱能量相平衡。不停地降低 擱板溫度需要使用一臺控制設(shè)備，且仔細(xì)地通過實驗找出精確平衡與升華速率的供給熱能量減少率。產(chǎn)品的干燥部分對水蒸汽的通路之固態(tài) 汽態(tài)界面的阻力變化取決于待干燥產(chǎn)品的種類。水分子 轉(zhuǎn)移到冷凝器的過程主要取決于產(chǎn)品上局部的水分壓力。大氣壓下進(jìn)行冷凍干燥，干燥樣品上的總壓力并非十分重要，因為水分是用機械方法去掉的。除此之外，當(dāng)真空泵在低壓下長期工作后，有可能使真空泵油回流。典型狀況是冷凝器溫度范圍從 50℃ 到 75℃ ，在初級干燥期間，產(chǎn)品溫度在 10℃ 到35℃ 。這兩種情況同時存在，低共熔熔化發(fā)生在能形成真正低熔母體（如氯化鈉溶液）身上，而后者則出現(xiàn)在形成冷凍非結(jié)晶母體（如糖溶液）身上。 二次干燥期間，產(chǎn)品應(yīng)該升高的溫度必須進(jìn)行仔細(xì)考慮，如將一非熱穩(wěn)定物質(zhì)抗生素暴露于高溫下較長時間，可能導(dǎo)致它的嚴(yán)重分解。灌裝室微生物污染是造成產(chǎn)品的污染或無菌分裝過程失敗的主要原因之一， 為了防止或降低污染的發(fā)生，無菌室設(shè)計時應(yīng)注意提供方便的、有效的無菌室消毒條件。全自動運輸裝卸料系統(tǒng) (如圖 1所示 )是一種完全無人操作的隔離型無菌裝卸玻瓶系統(tǒng)，半自動運輸裝卸料系統(tǒng) (如圖 2 所示 )則是人員在隔離狀態(tài)下的一種人工裝卸料系統(tǒng)。例如，假定灌裝量為 其誤差為 177。頭孢唑啉鈉（凍干），頭孢噻吩鈉（結(jié)晶凍干），鹽酸多巴酚丁胺（凍干），頭孢羥唑鈉（干粉充填并在凍干機內(nèi)去溶劑）每一種產(chǎn)品的混濁物都能夠鑒別出是單質(zhì)硫和石蠟。膠塞中的揮發(fā)成分覆蓋于玻瓶上，使其不能被水所潤濕。將冷面放置在環(huán)境溫 度下，然后用約20ml 丙酮沖洗冷面，并收集洗液（為升華物）。 膠塞的放置位置 把膠塞置放到容器上也許是凍干工藝中最簡單的一個操作，但這是一個很重要的步驟。對定位不妥的膠 14 塞取走或者是使之妥貼，在 定位正確的情況下，托盤中的膠塞頂面應(yīng)形成一個平面，操作壓塞設(shè)備和向干燥器進(jìn)送料的人員應(yīng)該認(rèn)識到膠塞放置的重要性。在整個過程中托盤的框架留在腔內(nèi)，防止容器移出干燥器的擱板。如果，塵埃顆粒不成為浮游物進(jìn)入到產(chǎn)品中去，顆粒本身是不會影響產(chǎn)品質(zhì)量的。汽化物的存在可以通過在冷凝器處于常溫時先把凍干機內(nèi)壓力降至 200 毫托，在把干燥器從泵系統(tǒng)里切換出后確定壓力上升的速率來確定。而虛泄漏則代表干燥腔室內(nèi)部殘存的氣體跑出，密封的其它成分及真空泵油和轉(zhuǎn)換至干燥腔室的熱流的泄漏等等。屆時用殘留預(yù)報體分析儀來檢查干燥器是否有氦氣。恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行標(biāo)定，則給出取決于熱絲溫度的壓力讀數(shù)。 藥液的配制步驟是在水或含有部分有機溶劑的混合液中，將主藥完全溶解，通常需要輔之于攪拌，然后檢測后調(diào)整溶液的藥物含量和其他理化指標(biāo)后待濾。 (4)需注意，溶配藥液所需容器、管道類必須進(jìn)行清潔和蒸汽滅菌。通常藥液配制工藝單元的設(shè)置應(yīng)注 意點： (1)物料混合之前，所使用的容器具和組件均應(yīng)有效的清潔和消毒滅菌，以減少生產(chǎn)工藝中，下游工藝的生物負(fù)載和內(nèi)毒素負(fù)荷。這個過程中，通常還會加入適量的活性炭，攪拌均勻后靜置一段時間。其特點：規(guī)模較大、過濾器只能考慮在線地進(jìn)行其完整性測試，并且需要在藥液輸送管道上串聯(lián)配置兩個相同孔徑的除菌過濾器，以避免過濾過程中濾膜穿孔破壞的風(fēng)險。 藥液的計量 液體可用流量計以容積定量的原理進(jìn)行計量，但是，目前凍干藥品生產(chǎn)工藝的趨勢是采用重量分析方法來控制定量。排除粉末和活性成分殘留污染的方法和配制設(shè)備（如反應(yīng)罐、配料罐、攪拌裝置、鏟子、稱量容器，離心泵以及真空泵等）的清潔凈化，清潔凈化的操作方法（在線清洗或離線清洗、在線滅菌或離 線滅菌，物理滅菌或化學(xué)消毒等）均應(yīng)包含在配制工程的設(shè)計之中。 稱量的環(huán)境管理 24 (1)在這個區(qū)域內(nèi)完成活性藥物和輔料的稱量，并對污染較大的輔料 (如活性炭等 )進(jìn)行控制處理，通常設(shè)置專門的活性炭處理裝置。主要應(yīng)用 于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。在某些情況下，要考慮使用雙重除菌過濾器，尤其是藥液灌裝過程中或灌裝完成前，沒有條件對過濾器進(jìn)行完整性試驗的情況下。 過濾效率 過濾過程中的無菌保證程度， 與過濾液體的初始生物負(fù)荷及過濾器的對數(shù)下降值 LRV(Log Reduction Value)有關(guān)。因此，在每一次過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性試驗，即氣泡點試驗或壓力維持試驗或氣體擴散流量試驗。 藥液細(xì)菌內(nèi)毒素控制 某些同時使用其它藥物的患者（如嬰兒），或注射劑體積或劑量特別大的患者，很容易出現(xiàn)熱原反應(yīng)，通常，會比正常健康人按體重確定的熱原控制標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計的反應(yīng)嚴(yán)重得多。某些在線清潔程序，在粗洗階段可用適當(dāng)純度的水和 /或清潔劑進(jìn)行淋洗，此后，再用熱的注射用水作最終淋洗。微生物和熱原污染水平的增加將會給下游帶來不利因素，因 此，應(yīng)確定藥液澄清或去除粒子的最長允許時限并說明設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。圖 1 為一典型的無菌室內(nèi)濾液接受容器結(jié)構(gòu)示意圖。 除菌過濾器的設(shè)置 大多數(shù)情況下，在稀配系統(tǒng)的末端，總是配置有含有孔徑為 的薄膜過濾器，作為除菌工藝設(shè)備。 (2)藥液全部過濾完畢后再灌裝。 要求灌裝過程中，所配制溶液應(yīng)在 8hr 內(nèi)灌裝完畢。過濾器的外殼及管件材質(zhì)應(yīng)為316L，密封墊圈（片）為醫(yī)藥級 PTFE。 對單一轉(zhuǎn)筒式來說： (1)氣流與水流交換沖擊的清洗法的全自動膠塞清洗機，采用間隙式氣流沖擊方式來清洗膠塞，可使膠塞在緩慢的機械轉(zhuǎn)動和較劇烈的氣流沖擊間進(jìn)行有序地間斷切換，其 “ 鼓泡 ” 原理能較徹底洗凈各類膠塞，尤其是不溶性粒子的控制； (2)超聲波加水淋清洗法的全自動膠塞清洗機，采用超聲波初洗和強烈 噴淋方式來清洗膠塞； (3)搖擺式氣液固流化清洗法的全自動膠塞清洗機； (4)單一轉(zhuǎn)筒式膠塞清洗機中另有一種轉(zhuǎn)筒內(nèi)分四個膠塞倉的機型，其屬半自動膠塞清洗機，利用氣流與水流交換沖擊的流化作用清洗膠塞的。 功能要求 (1)含粗洗、精漂洗、硅化、滅菌和干燥功能于一體，其全過程在封閉狀況下。 (2)所有密封材料采用衛(wèi)生級硅橡膠。 (4)水氣入口均設(shè)有終端過濾器，入口或使用點前有壓力顯示（水入口有溫度顯示）。 35 清洗轉(zhuǎn)鼓和腔體部分 (1)清洗轉(zhuǎn)鼓采用氬弧焊，內(nèi)表面制后需拋光，表面粗糙度 Ra≤ ，轉(zhuǎn)鼓的每個漏孔邊均需凹園勢拋光，確保轉(zhuǎn)筒時不磨損膠塞。 進(jìn)出膠塞裝置及出料門系統(tǒng) (1)進(jìn)膠塞管口、出膠塞門不能同時打開，應(yīng)設(shè)計成相互連鎖結(jié)構(gòu)。 取樣口： 機器后側(cè)（位 10 萬級處）應(yīng)設(shè)有抽驗清洗膠塞后水質(zhì)（澄明度）的取樣口，可設(shè)放凈水式或衛(wèi)生級球閥。循環(huán)過程能動態(tài)顯示所選定程序的工藝流程狀態(tài)和流程中工藝參數(shù)的變化值。 (3)真空泵正常運行時，才能啟動本機。 (3)滅菌腔室內(nèi)高效過濾器完整性測試，可采用氣溶膠穿透率 ≤0 .01％； (4)設(shè)備自控系統(tǒng)處正確控制狀態(tài)的試驗： a 校正的溫度指示、傳感器、溫度記錄儀讀數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)熱電偶指示值之間誤差應(yīng)＜ 177。 冷凍干燥機包 括凍干箱（有可以間接加熱和制冷板層）、捕水器（冷凝器）、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、液壓壓塞系統(tǒng)、自動控制操作系統(tǒng)、帶觸摸屏的手動控制系統(tǒng)、 CIP系統(tǒng)和 SIP 系統(tǒng)。 (2)凍干機的制造和安裝必須能為質(zhì)量檢查、拆卸、清洗和維修保養(yǎng)提供方便、必須保證其可靠性，避免操作過程帶來的污染，保持整批產(chǎn)品的理化性、內(nèi)在質(zhì)量、效價和純度。1 ％； c 校正的壓力表、真空表與標(biāo)準(zhǔn)之間的誤差為 ≤177。當(dāng)蒸汽壓力＞ MPa 時，當(dāng)滅菌溫度與設(shè)定值不符（ +1℃ 或 2℃ ）時，均應(yīng)自動報警； 37 c 熱風(fēng)溫度＞ 130℃ 時； d 壓縮空氣 ≤ MPa 時； e 抽真空時間太長或真空度 ≤ 時； f 水位太低時； h 進(jìn)膠塞管口、出膠塞的安全保護(hù)門同時打開或未關(guān)緊，或工作時進(jìn)膠塞管口、出膠塞的安全保護(hù)門未關(guān)閉時； i 控制閥故障或變送器超量程時。同時，能打印工藝參數(shù)供用戶存檔。 (2)整機內(nèi)部易于清洗，便于維修。卸料安全門應(yīng)能專門的機械自鎖結(jié)構(gòu)，其門應(yīng)有密封結(jié)構(gòu)，嚴(yán)格做到無泄漏；安全保護(hù)門應(yīng)能電控連鎖，除電控外還應(yīng)可返到手控。 (2)腔體筒體上溢流槽板應(yīng)設(shè)計成易漂溢，槽板內(nèi)無死角無滯留污物區(qū)。 (2)管路連接采用易于清洗的快開式衛(wèi)生接頭。 (4)不銹鋼材質(zhì)應(yīng)有相應(yīng)材保書和固溶處理的報告。 (3)能自動吸料和出料，無人工接 觸污染。以上四類膠塞清洗滅菌干燥機均有藥廠在使用，經(jīng)其清洗滅菌干燥膠塞均能符合 GMP 要求。二級過濾器在使用前應(yīng)進(jìn)行氣泡點檢測，每一級均要安裝衛(wèi)生型隔膜式壓力表、取樣閥和放流閥。 藥液的輸送 藥物配料后料液通常采取用二種方式進(jìn)行輸送：一種是采用不銹鋼泵輸送；另一種是采用潔凈壓縮空氣或潔凈惰性氣體壓料輸送。因此，系統(tǒng)可以只設(shè)置一個 除菌過濾器。即藥液一邊過濾，一邊灌裝；另一種為中、小規(guī)模，間隙式過濾灌裝，即藥液全部過濾完畢后再灌裝。在大規(guī)模生產(chǎn)條件下進(jìn)行過濾操作時，可將容器和相連接的管道系統(tǒng)進(jìn)行清潔和滅菌。 藥液過濾單元設(shè)置 藥液通過除菌過濾，能夠明顯地降低配料溶液中的雜質(zhì)和微生物的濃度，并且，可以維持生產(chǎn)流管道系統(tǒng)的無菌。 為有效控制生產(chǎn)過程中潛在的細(xì)菌內(nèi)毒素污染，必須規(guī)定無菌工藝每 一步操作的控制時限。對此應(yīng)著重對藥品原輔材料、容器、密封件、貯存時限、生產(chǎn)設(shè)備的細(xì)菌內(nèi)毒素加以控制。一般情況下 ，除菌過濾器的使用時間不應(yīng)超過一個工作日。即： LRV=lgN0LgN 式中 : N0 為產(chǎn)品除菌前的微生物數(shù)量， N 為產(chǎn)品除菌后的微生物數(shù)量。過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物質(zhì)，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。通常的藥液過濾采用兩級以上不同孔徑的過濾器串聯(lián)過濾。 25 七、 凍干工藝配制中的藥液過濾 一般情況下，藥品需經(jīng)凍干是因為其溶液狀態(tài)下的不穩(wěn)定性。稱量中，按照藥品處方和生產(chǎn)批量的大小，選擇適當(dāng)稱量精度的計量裝置分別對不同藥物原料和輔料或凍干賦型劑進(jìn)行稱量配伍。對任何一種計量的方法，都應(yīng)該注意附著的電纜和連接管道對稱量范圍精確度和線性誤差的影響。 20 (2)間隙過濾灌裝方式的配料系統(tǒng)。使用衛(wèi)生級潔凈輸送泵或壓縮空氣將濃配后的液體，壓濾通過雜質(zhì)過濾器（通常用鈦質(zhì)的過濾器），經(jīng)過脫炭處理后的濾液進(jìn)入稀配罐內(nèi)進(jìn)行定量配制和含量、 pH、雜質(zhì)等半成品控制參數(shù)的檢測。配藥工序空氣的潔凈級別應(yīng)視生產(chǎn)過程的自動化程度和產(chǎn)品的特殊情況而定。 配制過程 中的質(zhì)量控制 配制過程中的質(zhì)量控制： (1)溶解，藥物的溶解狀態(tài)、藥液活性成分的含量、藥液的 pH 值、異物等； (2)藥液中的雜質(zhì)過濾：控制異物和微粒子為主； (3)pH 值的調(diào)整；(4)液量的調(diào)整：溶解狀態(tài)、含