【正文】 在確定藥品的干燥程序時，必須證明與時間有關(guān)的擱板溫度，品溫和干燥腔內(nèi)的總壓力表現(xiàn)出恒定性。它開始于第一次干燥的結(jié)束，即在產(chǎn)品溫度接近于初期干燥的擱板溫度的時候，再按脫濕機(jī)理把余下的水從餅中取走。干燥速率不僅和產(chǎn)品的溫度有關(guān)，且和腔內(nèi)壓力有關(guān)。第一階段是漿液中的冰的升華，可看成是初期干燥。這個問題可以通過加進(jìn)一種具有真正低熔物質(zhì)得到解決，如山梨醇溶液的始熔溫度通過降低它的濃度（同時加進(jìn)足夠的甘露醇以保持它的總?cè)苜|(zhì)濃度相同）而明顯增加。樣品中是否存在具有此重要意義的亞穩(wěn)定水，可以通過 “ 熱分析法 ” 進(jìn)行檢測?？焖俦鶅鰟t幫助阻止蛋白質(zhì) (如果存在的話 )的變異，從而延長其在高濃度下鹽的暴露，因為冰的慢速生長，可招致逆種變異。一個更合理的替代始熔溫度的術(shù)語也許是熔化溫度，但必須理解為，指其涉及到中間層的熔化，而非產(chǎn) 品中冰的熔化（這通常出現(xiàn)在溫度接近 0℃ 時）。由于各種液體過冷的冷凍趨勢，完全固化溫度低于始熔溫度的程度相差無幾。很明顯，在結(jié)晶的樣品中，人們不能測定獲得結(jié)晶化程度的數(shù)據(jù)，而它在對樣品干燥前進(jìn)行熱處理所需的時間進(jìn)行估計是很重要的。觀察表明，頭孢唑啉以及甘露糖醇溶液的熱現(xiàn)象與它們各自的吸熱區(qū)域有關(guān)，這同在溶質(zhì)結(jié)晶期間表示能力給出的發(fā)熱現(xiàn)象比較，可提供了更充分的依據(jù)。此狀態(tài)本身在冷凍和加熱后并不能夠看見，這種結(jié)晶稱作 “ 突入再結(jié)晶 ” 。例如，當(dāng)環(huán)乙六 醇（肌醇）結(jié)晶時，可在 20℃ 的溫度條件下干燥；但如不晶體化，則在 27℃ 溫度條件下也不能干燥。如果該系統(tǒng)中的水不能分離出來，進(jìn)行徹底干燥將非常困難。那么，在溶液中的水開始冰晶化前，它就將從溶液中析出。如果溶液要進(jìn)行凍干， 這是必須要達(dá)到的一種狀態(tài)。因此，糖及某些維生素溶液在進(jìn)行干燥前，先應(yīng)將產(chǎn) 品冷凍至適當(dāng)?shù)牡蜏?，再逐漸加熱至某一預(yù)置溫度，以便讓亞穩(wěn)定物質(zhì)結(jié)晶析出，爾后再冷凍到適當(dāng)溫度。必須認(rèn)識到大部分的凍結(jié)操作也許僅包含了第二階段。冷凍操作是按品溫對時間的變化來確定的。每個階段在決定最后成品的生物、化學(xué)和物理性質(zhì)方面都起著重大的作用。 凍干工藝的優(yōu)點： (1)液體加工方便，簡化了無菌作業(yè)過程； (2)提高了干粉的穩(wěn)定性； (3)無需經(jīng)過熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分； (4)增強(qiáng)了凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性及復(fù)水(溶解 )性。 1 一、 制劑藥品凍干的基本概念與工藝要點 制劑藥品凍干的定義 與特點 凍結(jié)真空干燥是制劑藥品常用的一種干燥方法，簡稱凍干。 凍 干工藝的缺點： (1)加工處理過程所需時間長； (2)使用復(fù)水時需用無菌稀釋液；(3)設(shè)備復(fù)雜且生產(chǎn)成本高。 制劑藥品凍干的工藝流程 一個典型的凍干藥品的生產(chǎn)工藝過程由外包裝處理、洗瓶、藥液配制、膠塞處理、工具、器械滅菌、鋁蓋處理、無菌灌裝、半上塞、凍干、全上塞、軋蓋、燈檢、貼簽、包裝等工序組成，工藝流程如圖 1 所示。在第一階段里全部產(chǎn)品都恰好冷卻到平衡的凍結(jié)溫度之上，也就是說恰好在冰剛開始形成的溫度，這個階段的關(guān)鍵在于能承受過冷的溶液的數(shù)量達(dá)到最大。 在許多情況下，冷凍過程對最終凍干產(chǎn)品影響重要，它甚至決定了產(chǎn)品是否能完全干燥。通常，由溶質(zhì)與水組成的二元水溶液冷凍可以看作以下現(xiàn)象：假定溶質(zhì)的溶解性能足夠高，以致在冷凍時不會沉淀，那么溫度低于 0℃ 時冰晶形成。如果溶質(zhì)不能形成最低溶物質(zhì)，那么在冰晶開始出現(xiàn)時，溶質(zhì)溶解能力開始增大并形成溶液，或者是非晶體態(tài)物質(zhì)，或者是晶體，也可能是兩者混合物。 藥品溶液的 “ 熱處理 ” 藥品溶劑通常要經(jīng)歷一個 “ 熱處理 ” 的過程，某些物質(zhì)（包括糖、某些維生素）的成分都與水構(gòu)成下述這種相互作用。因為在干燥過程中，隨著產(chǎn)品溫度的上升，玻璃體結(jié)構(gòu)開始軟化，母體崩解破壞。 5 由于有些化合物自身的性質(zhì)，在開始冷凍時并不能從溶液中結(jié)晶。藥液中水在最初冷凍中以冰晶析出的破滅，需 要對它們進(jìn)行熱處理，以使得它們在進(jìn)行冷凍干燥前形成結(jié)晶。顯示出結(jié)晶發(fā)熱現(xiàn)象的化合物，在干燥前進(jìn)行熱處理，其最終產(chǎn)品為結(jié)晶。 藥液的臨界溫度 在對溶液的冷凍干燥周期的最佳條件設(shè)計之前，需要研究它的冷凍特性。一般來講，一個正在冷凍的溶液將保持在此始熔溫度之下，以避免重新熔化。 過冷和結(jié)晶程度 在水溶液降溫時，溶液中的水幾乎總是在冰晶析出前要承受一定程度的過冷。實際上，產(chǎn)品以及冷凍過程中的改變，要控制整批玻璃 瓶的過冷程度是困難的 ,尤其是在單批藥品的凍干規(guī)模日趨擴(kuò)大的情況下。 低始熔溫度溶液 對絕大多數(shù)溶液來說，其始熔溫度可在適當(dāng)溫度及時間條件冷凍干燥。由此得到的三元溶液可在較高溫度下進(jìn)行干燥而不致破壞。一般這部分的干燥是以擱板溫度、產(chǎn)品溫度和腔內(nèi)壓力之間的固定關(guān)系為特征的。保持某個品溫不變，增大腔內(nèi)壓力將會使升華速率下降。對某一指定的腔內(nèi)壓力，擱板和品溫之間的溫度則和留在產(chǎn)品中的自由水有關(guān)。在干燥周期內(nèi)，尤其是二次干燥終結(jié)時，如 果能證明出干燥腔內(nèi)的總壓力的時間性能恒定性，干燥程序的可靠性就會增加。 緊接著冷凝器后的一步是來自冷凝水的熱流。 8 對于由擱板傳至每一升華表面上的熱能來講，它得經(jīng)過擱板、托盤、玻瓶和冷凍溶液的阻礙。加大不可冷凝蒸汽的壓力也可增加加熱器和產(chǎn)品之間的熱轉(zhuǎn)換。從理論上來講，熱能傳到產(chǎn) 品上后應(yīng)與升華所耗熱能量相平衡。但隨著干燥過程的進(jìn)行，升華表面的縮小，供給熱能開始趨于超過所需熱能，因為樣品干燥層出現(xiàn)給水蒸汽的通路形成了一個阻礙。不停地降低 擱板溫度需要使用一臺控制設(shè)備，且仔細(xì)地通過實驗找出精確平衡與升華速率的供給熱能量減少率。 冰的升華及水蒸汽通過干燥層的通路 冰的升華過程取決于產(chǎn)品的溫度以及水蒸汽通過產(chǎn)品的干燥部分所遇到的阻力，冰的蒸汽壓力是隨它本身溫度而變化。產(chǎn)品的干燥部分對水蒸汽的通路之固態(tài) 汽態(tài)界面的阻力變化取決于待干燥產(chǎn)品的種類。如果能夠不停地移去待干燥冷凍溶液的干燥部 9 分，事實上就消除了對蒸汽流的阻礙。水分子 轉(zhuǎn)移到冷凝器的過程主要取決于產(chǎn)品上局部的水分壓力。因此，不管是用機(jī)械方法去掉它們也好還是通過減少產(chǎn)品上的壓力也好，產(chǎn)品上面的氣體分子必須除去。大氣壓下進(jìn)行冷凍干燥，干燥樣品上的總壓力并非十分重要，因為水分是用機(jī)械方法去掉的。真空泵的作用就是用來減少產(chǎn)品表面上的壓力，為水分子創(chuàng)造一個盡可能 “ 自在 ” 的通道（即使其受碰撞機(jī)率最小）到達(dá)冷凝器。除此之外，當(dāng)真空泵在低壓下長期工作后，有可能使真空泵油回流。對于低始熔溫度溶液來講，如在 35℃ 到 40℃ 下，為了不使干燥停止或使產(chǎn)品回熔，對壓力的條件有一定限制。典型狀況是冷凝器溫度范圍從 50℃ 到 75℃ ，在初級干燥期間，產(chǎn)品溫度在 10℃ 到35℃ 。 低共熔熔化和破壞 在初級干燥期間，依賴于被干燥溶液的特性，必須避免的兩個問題：低共熔熔化（回熔）以及母液被破壞。這兩種情況同時存在，低共熔熔化發(fā)生在能形成真正低熔母體（如氯化鈉溶液）身上，而后者則出現(xiàn)在形成冷凍非結(jié)晶母體（如糖溶液）身上。 產(chǎn)品的殘余潮濕程度決定了用于二次干燥的時間，就制劑藥品而言，濕度低于或接近于 1%是最理想的。 二次干燥期間，產(chǎn)品應(yīng)該升高的溫度必須進(jìn)行仔細(xì)考慮，如將一非熱穩(wěn)定物質(zhì)抗生素暴露于高溫下較長時間，可能導(dǎo)致它的嚴(yán)重分解。如果產(chǎn)品干燥迅速，這將導(dǎo)致不必 要的能源和時間的浪費。灌裝室微生物污染是造成產(chǎn)品的污染或無菌分裝過程失敗的主要原因之一， 為了防止或降低污染的發(fā)生，無菌室設(shè)計時應(yīng)注意提供方便的、有效的無菌室消毒條件。 操作人員在無菌作業(yè)區(qū)工作的時間越長，脫落的微生物就越多，污染的概率也就越大。全自動運輸裝卸料系統(tǒng) (如圖 1所示 )是一種完全無人操作的隔離型無菌裝卸玻瓶系統(tǒng)，半自動運輸裝卸料系統(tǒng) (如圖 2 所示 )則是人員在隔離狀態(tài)下的一種人工裝卸料系統(tǒng)。和粉針或液體制劑不同，對活性成分以毫克計的生物制劑而言，灌裝量偏低，在凍干之后并不是顯而易見的，但裝量不足從臨床上來看，是一個非常嚴(yán)重的偏差。例如，假定灌裝量為 其誤差為 177。根據(jù)所指出的 σ 為 的條件，發(fā)現(xiàn)灌裝量超出誤差極限的概率為 1/369。頭孢唑啉鈉（凍干），頭孢噻吩鈉（結(jié)晶凍干），鹽酸多巴酚丁胺（凍干），頭孢羥唑鈉（干粉充填并在凍干機(jī)內(nèi)去溶劑）每一種產(chǎn)品的混濁物都能夠鑒別出是單質(zhì)硫和石蠟。 13 用于玻瓶口與膠塞之間的間隙用于排氣的同時，會污染冷凍干燥產(chǎn)品，膠塞的污染成分使玻瓶出現(xiàn)光霧 (亦即乳光 )，污染的光霧主要是由于使用的膠塞散發(fā)出的硫磺類及石臘污染而造成的。膠塞中的揮發(fā)成分覆蓋于玻瓶上，使其不能被水所潤濕。升華器恒溫在 65℃ 并抽真空。將冷面放置在環(huán)境溫 度下，然后用約20ml 丙酮沖洗冷面，并收集洗液（為升華物）。抽真空（ 25℃ ， 6μHg ） 5h，去除水分，干燥器應(yīng)保持密閉狀態(tài)。 膠塞的放置位置 把膠塞置放到容器上也許是凍干工藝中最簡單的一個操作，但這是一個很重要的步驟。如果阻力減少太多， 所觀察到的產(chǎn)品溫度將大大地低于正常的產(chǎn)品溫度。對定位不妥的膠 14 塞取走或者是使之妥貼，在 定位正確的情況下，托盤中的膠塞頂面應(yīng)形成一個平面，操作壓塞設(shè)備和向干燥器進(jìn)送料的人員應(yīng)該認(rèn)識到膠塞放置的重要性。 采用全底盤式的托盤的主要困難是它有熱 變形翹曲的傾向，托盤的熱變形翹曲不僅影響干燥程序而且還影響到凍結(jié)操作以及使盤中的產(chǎn)品溫度出現(xiàn)大的偏差。在整個過程中托盤的框架留在腔內(nèi)，防止容器移出干燥器的擱板。在無菌產(chǎn)品的情況下，凍干機(jī)的干燥腔室不僅必須在干燥開始時提供一個潔凈的和無任何生物污染物的環(huán)境，而且在整個干燥過程中都要維持這樣的環(huán)境。如果，塵埃顆粒不成為浮游物進(jìn)入到產(chǎn)品中去，顆粒本身是不會影響產(chǎn)品質(zhì)量的。通過對離開凍干機(jī)的氣流進(jìn)行過濾就能測到浮游的塵埃顆粒，為了進(jìn)行這樣的試驗可把白 黑紙質(zhì)過濾器放到干燥器的諸如排氣管上的某個部位，先把干燥器加壓至 1 個大氣壓 ,然后打開通往過濾器的部分，接著讓氣流持續(xù)地通過過濾器達(dá)5min，把氣流切斷之后，取出過濾器，檢查塵埃顆粒，并作為生產(chǎn)記錄予以保存。汽化物的存在可以通過在冷凝器處于常溫時先把凍干機(jī)內(nèi)壓力降至 200 毫托，在把干燥器從泵系統(tǒng)里切換出后確定壓力上升的速率來確定。正如上面所述壓力增加或使第一干燥期中的品溫升高或降低干燥速度，這和擱板的溫度有關(guān)。而虛泄漏則代表干燥腔室內(nèi)部殘存的氣體跑出，密封的其它成分及真空泵油和轉(zhuǎn)換至干燥腔室的熱流的泄漏等等。同樣，真空泵油或者熱流轉(zhuǎn)換等進(jìn)入到干燥腔室中的 “ 虛 ” 漏可用氣體分析系統(tǒng)的質(zhì)量光譜法簡單地測出。屆時用殘留預(yù)報體分析儀來檢查干燥器是否有氦氣。目前來講，三種類型中，后面兩種得到了廣泛應(yīng)用。恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行標(biāo)定，則給出取決于熱絲溫度的壓力讀數(shù)。凍干工藝過程中壓力測量的誤差也就意味著錯誤地進(jìn)行壓力控制，因為控制單元是按照壓力表來行事的。 藥液的配制步驟是在水或含有部分有機(jī)溶劑的混合液中，將主藥完全溶解，通常需要輔之于攪拌，然后檢測后調(diào)整溶液的藥物含量和其他理化指標(biāo)后待濾。例如，在低溫下產(chǎn)品的低溫?zé)嵝阅艿钠钍呛团浞降淖儎又苯佑嘘P(guān)。 (4)需注意，溶配藥液所需容器、管道類必須進(jìn)行清潔和蒸汽滅菌。清潔和未清潔的器具分別按區(qū)域存放。通常藥液配制工藝單元的設(shè)置應(yīng)注 意點： (1)物料混合之前，所使用的容器具和組件均應(yīng)有效的清潔和消毒滅菌，以減少生產(chǎn)工藝中，下游工藝的生物負(fù)載和內(nèi)毒素負(fù)荷。如果，藥品能夠進(jìn)行滅菌或除 菌過濾，易生長微生物的無菌產(chǎn)品或最終滅菌產(chǎn)品，應(yīng)在背景環(huán)境為 100,000 級潔凈度條件下進(jìn)行。這個過程中，通常還會加入適量的活性炭，攪拌均勻后靜置一段時間。達(dá)到藥品的最終質(zhì)量要求的液體通過潔凈衛(wèi)生泵或壓縮空氣將其過濾至分裝設(shè)備進(jìn)行分裝，或由處于無菌操作區(qū)域內(nèi)的無菌藥液接受容器暫 存待分裝。其特點：規(guī)模較大、過濾器只能考慮在線地進(jìn)行其完整性測試，并且需要在藥液輸送管道上串聯(lián)配置兩個相同孔徑的除菌過濾器，以避免過濾過程中濾膜穿孔破壞的風(fēng)險。藥液配制完成后，通過有機(jī)硅橡膠等材料制成的軟管輸送至無菌操作區(qū)域內(nèi)的藥液接受容器中。 藥液的計量 液體可用流量計以容積定量的原理進(jìn)行計量，但是，目前凍干藥品生產(chǎn)工藝的趨勢是采用重量分析方法來控制定量。即在同一個生產(chǎn)車間內(nèi)，前一批物料的 殘留可能會轉(zhuǎn)移到下一批物料中，帶來混藥的污染風(fēng)險。排除粉末和活性成分殘留污染的方法和配制設(shè)備（如反應(yīng)罐、配料罐、攪拌裝置、鏟子、稱量容器，離心泵以及真空泵等）的清潔凈化，清潔凈化的操作方法（在線清洗或離線清洗、在線滅菌或離 線滅菌，物理滅菌或化學(xué)消毒等）均應(yīng)包含在配制工程的設(shè)計之中。 溶液配制操作前，操作人員應(yīng)先對原輔料、名稱、批號、化驗報告進(jìn)行核對，檢查其外觀質(zhì)量，再按處方稱取原 料，然后進(jìn)行配制操作，溶液在供灌裝前進(jìn)行除菌過濾，過濾完后再次對過濾器進(jìn)行完整性試驗，完整性試驗合格后濾液才能夠投入使用。 稱量的環(huán)境管理 24 (1)在這個區(qū)域內(nèi)完成活性藥物和輔料的稱量，并對污染較大的輔料 (如活性炭等 )進(jìn)行控制處理，通常設(shè)置專門的活性炭處理裝置?？梢灶A(yù)計在生產(chǎn)過程中這類產(chǎn)品的污染水平很低，因為它們是抗生素。主要應(yīng)用 于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。藥液過濾時，要特別注意確認(rèn)除菌過濾器的孔徑及其在生產(chǎn)過程中完整性，即除菌過濾器濾膜要進(jìn)行氣泡點試驗，試驗合格后使用。在某些情