【正文】 （殘余物限度的確定方法）n 以 “不得檢出 ”的作為殘余物限量：即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。優(yōu)點(diǎn)：劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)報(bào)道，肉眼可以觀察到每（ 25cm2)的表面上含 100ug以上的殘余物時(shí)的微粒。 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進(jìn)行測定。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 制粒）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 SOP） SOPn 索引和 SOP是否為現(xiàn)行版n 整套 SOP是否按索引正確地歸檔三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 人員）1. 選擇 3名在該部門工作的員工，他們的培訓(xùn)記錄是否是最新的2. 去年員工在以下方面是否經(jīng)過了培訓(xùn)（ GMP、 SOP、制粒技術(shù)）3. 向若干員工提問關(guān)于他們正在從事的操作，他們對(duì)其工作職責(zé)是否了解4. 是否根據(jù)相關(guān)的 SOP對(duì)員工資格進(jìn)行確認(rèn)5. 是否所有員工都按相應(yīng)的穿衣 SOP著裝n 需要時(shí)，操作人員是否戴口罩和手套三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔）1. 用于同一批號(hào)的所有原料是否都放置在同一塊倉板上，并用聚乙烯打包2. 一個(gè)以上的倉板用于一個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)倉板是否都清楚地標(biāo)識(shí)為整批倉板中的一個(gè)3. 一個(gè)批號(hào)原料被分為數(shù)個(gè)部分時(shí)，每個(gè)部分的原料是否被放置在單獨(dú)的倉板上4. 進(jìn)入?yún)^(qū)域的倉板、圓桶是否清潔、無粉、無塵、無臟物5. 設(shè)備是否潔凈無銹蝕6. 設(shè)備不用時(shí)，是否被蓋住已防止意外的污染7. 設(shè)備的設(shè)計(jì)對(duì)于其用途是否合理8. 設(shè)備的構(gòu)造 /材質(zhì)是否使產(chǎn)品接觸面不反應(yīng)，無吸收，對(duì)正在生產(chǎn)的產(chǎn)品不產(chǎn)生任何污染或影響9. 對(duì)于主要設(shè)備的清潔是否有明確的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔），檢查下列記錄n 機(jī)器生產(chǎn)狀態(tài)卡n 清潔檢查單n 房間生產(chǎn)狀態(tài)卡n 是否以其清潔狀態(tài)進(jìn)行標(biāo)識(shí)n 它是否清潔（如：便攜式電腦、秤等）清潔的要求三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔）n 在該部門可得到的清潔劑是否與列在清潔程序中的清潔劑相同（責(zé)任交替使用，現(xiàn)場情況？）n 清潔劑上是否標(biāo)有類別號(hào)以標(biāo)明它們是通過倉庫接受的n 是否有清潔劑準(zhǔn)備的記錄n 是否有文件記錄的證據(jù)表明該方案正在執(zhí)行 SOP要求在得到清潔測試的結(jié)果之前對(duì)設(shè)備進(jìn)行隔離，其清潔程序是否已經(jīng)過驗(yàn)證三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）1. 檢查該部門天平日常檢查的記錄n 記錄是否完整并被正確填寫 n 所有結(jié)果是否都符合規(guī)定n 如果結(jié)果不符合規(guī)定，執(zhí)行改正措施是否有記錄2. 對(duì)用于檢查的砝碼做目測檢查n 它們是否處于良好的維護(hù)狀態(tài)n 它們是否具有有效的校驗(yàn)標(biāo)識(shí)3. 檢查正在生產(chǎn)的一批產(chǎn)品的批記錄n 主文件是否被簽字確認(rèn)為原件的正確拷貝n 對(duì)主文件的任何更改是否經(jīng) QA審定n 批號(hào)是否記錄在設(shè)備生產(chǎn)狀態(tài)卡上n 記錄是否完整并精確地記錄至合適的工藝階段n 是否所有的中間控制結(jié)果都在規(guī)定的范圍內(nèi)n 顆粒干燥記錄圖表是否充分標(biāo)識(shí)并附在記錄上三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）4. 操作過程中捕塵系統(tǒng)是否起作用n 是否有一個(gè)程序用以描述吸塵管的拆除和清潔n 詢問員工，是否知道如果吸塵系統(tǒng)停止工作，正確的操作程序是什么5. 對(duì)于圓桶使用過后的清潔，是否有書面的程序6. 檢查已制好顆粒的中間體貯存區(qū)域n 顆粒是否作了合適的標(biāo)識(shí)n 同一批號(hào)是否放置在一塊倉板上并用聚乙烯包裹n 是否有 SOP規(guī)定顆粒在壓片之前可以存放的最大期限n 該 SOP是否執(zhí)行三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）7. 檢查送至實(shí)驗(yàn)室測試的顆粒樣品n 是否按相關(guān) SOP標(biāo)識(shí)n 樣品重量是否符合相關(guān) SOP的規(guī)定n 顆粒中間含量結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果不符合，是否按相關(guān) SOP執(zhí)行改正措施8. 制粒后的收率計(jì)算結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果沒有，生產(chǎn)偏差報(bào)告是否完成，調(diào)查是否開展n 在每一個(gè)獨(dú)立的生產(chǎn)階段性，是否都進(jìn)行了收率計(jì)算（粉碎、混合、干燥）9. 對(duì)于篩網(wǎng)使用后檢查其有無破損 是否有記錄10. 是否有 SOP要求干燥箱捕塵袋在使用前后檢查有無破損 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 潤滑劑）1. 設(shè)備的設(shè)計(jì)是否會(huì)讓潤滑劑或冷卻劑接觸到藥物成分或藥品2. 對(duì)于那些可能接觸到產(chǎn)品的食品級(jí)潤滑劑的使用是否有批準(zhǔn)清單n 對(duì)于此類潤滑劑的接受和批準(zhǔn)是否有書面和諧n 對(duì)進(jìn)行維護(hù)時(shí)使用的潤滑劑的類別號(hào)碼是否做記錄3. 檢查在該部門可得到的潤滑劑，它們是否清楚地標(biāo)識(shí)并清潔保存三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 設(shè)備驗(yàn)證）1. 對(duì)所有生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證是否有一個(gè)批準(zhǔn)的年度計(jì)劃2. 選擇三臺(tái)設(shè)備，檢查基 IQ、 OQ，如有可能并檢查 PQn 設(shè)備是否都標(biāo)有可相互區(qū)別的編碼號(hào)n 設(shè)備上的所有精密儀器是否都附有有效的校驗(yàn)標(biāo)簽n 確認(rèn)是否設(shè)備上能發(fā)現(xiàn)的所有儀表都包括在驗(yàn)證方案中3. 該部門所有的攪拌器是否都經(jīng)過校驗(yàn)4. 驗(yàn)證報(bào)告會(huì)是否填寫完整、正確5. 干燥烘箱的報(bào)告中是否包括溫度確認(rèn)研究6. 供給機(jī)器的壓縮空氣是否無油并經(jīng)過過濾，過濾器的更換是否有 SOP7. 何種過濾器用于引入空氣進(jìn)入流化床干燥器n 過濾器的清潔和更換是否有 SOPn 當(dāng)進(jìn)口空氣不起作用時(shí)，采取什么措施防止因這些過濾器而引起的交叉污染三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 壓片）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）1. 門是否在任何時(shí)候關(guān)閉2. 人員服裝（包括鞋子）是否清潔、無污染、無塵3. 在該部門是否有鞋子的清潔設(shè)施4. 工作時(shí)，工作區(qū)域是否始終保持負(fù)壓n 是否有壓差記錄5. 在該部門空氣質(zhì)量等級(jí)是什么（過濾器名稱）6. 對(duì)于過濾器的維護(hù)是否有批準(zhǔn)的 SOP7. 臟的設(shè)備在運(yùn)轉(zhuǎn)到清洗間之前是否被蓋好三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）實(shí)例：固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)防止粉塵交叉污染（特別有助于交叉污染及平衡率控制）三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 工作程序部分）n 壓片的壓力和速度是否填寫在批記錄上n 正在使用的壓片壓力和速度是否與規(guī)定的參數(shù)相符n 壓片后收率計(jì)算結(jié)果是否符合相關(guān) SOP，若有偏差是否展開調(diào)查n 檢查用于收集藥片的口袋n 它們是否正確標(biāo)識(shí)n 重量是否實(shí)際時(shí)間記錄n 該部門是否有關(guān)于沖模接受的 SOPn 沖模是否在該部門潤滑，如果是，是否用批準(zhǔn)的潤滑劑n 是否有程序要求沖模每次使用后要檢查有無可能影響片子質(zhì)量的磨損（拉毛、缺口、腐蝕等）n 關(guān)于壓片沖模的維護(hù)（包括重新拋光）是否有正式的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）1. 中間體控制是否有批準(zhǔn)的 SOP 2. SOP是否規(guī)定中間體的測試應(yīng)以何頻率，由何人進(jìn)行（地線全自動(dòng)取樣）n 生產(chǎn)操作人員n 質(zhì)量控制人員n 檢查一份批記錄，測試頻率是否正確n 是否所有的測試結(jié)果都符合規(guī)定n 測試結(jié)果不符合要求時(shí)的糾正措施是否有 SOP規(guī)定n 能得到的所有中間體測試結(jié)果的打印記錄是否都標(biāo)有n 產(chǎn)品名稱n 批號(hào)n 測試日期和時(shí)間n 測試者簽名三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）n 記錄的參數(shù)是否符合批準(zhǔn)的產(chǎn)品參數(shù)n 記錄的數(shù)據(jù)是否與所附的打印記錄一致n 記錄是否記在正確的如表格所述的單元內(nèi) SOP規(guī)定由質(zhì)控部門收集一份復(fù)合樣品做最終測試n SOP是否遵守，藥片是否貯存在物料容器。① 如果殘余物不溶于沖洗液，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論；② 沖洗液對(duì)殘余物的稀釋可能使殘余物難以檢測。根據(jù)對(duì) GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。n 進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量需以治療劑量或中毒劑量、批量、公用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量以 “肉眼不可見 ”作為殘余物限量三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢殘余物限度的確定方法：n 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定：以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量。二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 質(zhì)量評(píng)估的符合性n 供貨商系統(tǒng)評(píng)估 廠房、設(shè)施、設(shè)備的條件 質(zhì)量保證體系（文件 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /檢驗(yàn)儀器） 人員及培訓(xùn) 產(chǎn)品質(zhì)量 供貨能力 企業(yè)信譽(yù) 協(xié)作態(tài)度二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 物料質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)的符合性n 供應(yīng)商供貨標(biāo)準(zhǔn)與驗(yàn)收要求標(biāo)準(zhǔn)n 實(shí)物與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 小樣檢驗(yàn) 試機(jī) 工藝試驗(yàn) 批量檢驗(yàn) 批量工藝驗(yàn)證二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)考慮的因素法規(guī)符合性適宜性有效性物料與藥品標(biāo)準(zhǔn)的符合性：中國藥典、生物制品原輔料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、國家局注冊標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立的項(xiàng)目及限度：控制檢驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度；內(nèi)容指標(biāo)限度值與工藝控制過程的適宜性。倉貯控制庫存管理 物料發(fā)放溫濕度控制五防控制倉庫清潔及檢查二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（采購）n 合格供應(yīng)商管理供應(yīng)商的選擇、評(píng)定、考核供應(yīng)商審計(jì)供應(yīng)商的清單n 采購需求與計(jì)劃申請(qǐng)審核批準(zhǔn)二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（采購）n 采購合同商務(wù) n 價(jià)格n 數(shù)量n 交貨期n 付款方式n 違約責(zé)任質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)n 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)n 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)裝箱數(shù)量二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（接收）n 驗(yàn)收合同復(fù)核供應(yīng)商清單復(fù)核目檢n 外包裝狀態(tài)n 數(shù)量（重要的原輔料逐桶稱重與標(biāo)識(shí)、包裝材料的抽查）n 質(zhì)量報(bào)告n 制造批號(hào)的區(qū)分請(qǐng)驗(yàn)手續(xù)二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（接收）n 登記收發(fā)貨臺(tái)帳登記入庫序號(hào)控制n 一個(gè)制造批號(hào)、一個(gè)入庫序號(hào) n 存貯標(biāo)識(shí)（取樣標(biāo)識(shí)？）存貯條件標(biāo)準(zhǔn)擺放量二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（入庫檢驗(yàn)、釋放與退回）n 取樣取樣間n 潔凈等級(jí)n 衛(wèi)生管理n 使用規(guī)定與記錄（清場需求）n 相關(guān)的驗(yàn)證資料取樣工具與計(jì)量器具n 種類：勺子、吸管、探針等n 清洗與保管：相關(guān)的規(guī)定與記錄n 其它相關(guān)物品：一次口罩、手套的保管二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（入庫檢驗(yàn)、釋放與退回）取樣員的培訓(xùn)、資格的確認(rèn)取樣過程n 目檢：外觀、性狀n 取樣方法 隨機(jī)取樣 正確的取樣方法 正確的取樣數(shù)量n 標(biāo)樣n 勻化n 包裝物的重新封閉二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（入庫檢驗(yàn)、釋放與退回）重新取樣管理樣品的移交n QC檢驗(yàn)臺(tái)帳登記n 分樣釋放控制 n 檢驗(yàn)報(bào)告的簽發(fā)n 授權(quán)人員n 物料狀態(tài)的標(biāo)識(shí)二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（入庫檢驗(yàn)、釋放與退回）n 拒收信息的傳遞：實(shí)物標(biāo)識(shí)實(shí)物處理 n 原輔料的退回n 印字包裝材料的就地銷毀二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（貯存）n 定置管理分類擺放：定置、定量貨位管理 n 物料的標(biāo)識(shí)品名、編碼、數(shù)量、托盤序號(hào)、質(zhì)量狀態(tài)、貨位卡標(biāo)識(shí)的傳遞n 流通的物料卡n 物料標(biāo)簽的使用二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（貯存）n 貯存條件產(chǎn)品存貯條件的清單存貯區(qū)域的環(huán)境記錄與回顧評(píng)價(jià)驗(yàn)證資料 n 定期的盤點(diǎn)n 安全設(shè)施五防裝置的安裝與布置定期的檢查定期的清潔檢查記錄二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程示例（貯存）n 復(fù)驗(yàn)周期的規(guī)定復(fù)驗(yàn)的通知n 定期的物料效期檢索n QA的質(zhì)量參與復(fù)驗(yàn)結(jié)果的控制n 復(fù)驗(yàn)結(jié)果信息的傳遞