【正文】 研究小組工作進(jìn)度及質(zhì)量 ? 研究者資格 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ 二 ） 保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠 （ 1） 機(jī)構(gòu)及人員 2. 研究機(jī)構(gòu)及研究者 ? 研究者在協(xié)定入組期限有足夠數(shù)量合格受試者。 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ 二 ） 保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠 （ 1） 機(jī)構(gòu)及人員 ? 3. 監(jiān)查員 ? 監(jiān)查員資格 。 ? 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案 ， 嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案 。 ? SOP應(yīng)定期復(fù)查 、 修改或更新 。 臨床試驗(yàn)方案主要內(nèi)容（二） ? 主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn) 。 在藥物開發(fā)的后期階段 ， 采用活性對照藥的平行試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)效性 、 等效性或非劣性評價(jià) ， 需要大樣本量 ， 尤其是非劣性試驗(yàn) 。 （ 患者可能認(rèn)為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗(yàn) 。 活性對照試驗(yàn)缺點(diǎn)： ? 不能直接評價(jià)絕對作用的大小 。 3. 多盲 有些雙盲試驗(yàn) ， 由于治療效應(yīng)明顯 ， 仍會影響盲態(tài)維持 。 使用上有局限性 。 ? 如果間接變量是臨床療效可靠的預(yù)測指標(biāo)時(shí) ， 可用作主要變量 。 ? 毒性小的藥物組間距離可大一些 。 觀察時(shí)間 ? 一般住院至少觀察藥物的 5個(gè)半衰期 ， 以后每日訪視一次 ， 共 6~7天 。 ? 空腹給藥 ， 臨床治療擬用的給藥途徑 。 ? 推薦臨床用藥劑量和用藥間隔 。 ? Cmax、 Tmax、 AUC、 t1/ Vd、 Cl、 Ke、Ka等參數(shù) 。 ? 推薦臨床試驗(yàn)給藥劑量 。 給藥次數(shù) ? 一般采用劑量遞增的單次給藥； ? 對于需長期服用的新藥還應(yīng)進(jìn)行多次給藥的耐受性試驗(yàn)； ? 抗癌藥至少使用 1~2個(gè)療程 。 （ 療效分析及安全性分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的理由均要說明 ） 人體耐受性試驗(yàn)（一） ? 單劑量劑量遞增試驗(yàn) ? 多劑量劑量遞增試驗(yàn) ? 一般采用開放試驗(yàn) ? 采用隨機(jī)化和盲法 ， 有利于對耐受性試驗(yàn)做出正確判斷 人體耐受性試驗(yàn)（二） 受試對象 ? 一般選擇健康成人志愿者； ? 婦科藥物及女性避孕藥 女性；男科疾病藥物及男性避孕藥 男性； ? 慢性病長期使用的藥物 輕癥患者； ? 細(xì)胞毒性抗癌藥 主要臟器功能無明顯障礙的癌癥患者 。 ? 主要變量也是估計(jì)樣本量時(shí)的一個(gè)重要因素方案中要說明選擇主要變量的理由 。 隨 機(jī) 化 （二） 2. 區(qū)組隨機(jī) 區(qū)組隨機(jī)優(yōu)點(diǎn) ? 有助于增加處理組之間的可比性 ? 能保證各處理組受試者基本相等 ? 在多中心試驗(yàn)中 ， 也可采用將幾個(gè)整的區(qū)組分到一個(gè)中心的隨機(jī)方法 區(qū)組隨機(jī)注意事項(xiàng) ? 區(qū)組大小適當(dāng) ， 太大使各組不均衡 ， 太小易造成對區(qū)組終末的可預(yù)測性研究者及其他有關(guān)人員應(yīng)對區(qū)組大小保持盲態(tài) 研 究 設(shè) 計(jì) 類 型 （一） 平行組設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì) 成組序貫設(shè)計(jì) 研 究 設(shè) 計(jì) 類 型 （二） 1. 平行組設(shè)計(jì) ? 驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)常采用平行組對照設(shè)計(jì) ? 受試者隨機(jī)分配到二個(gè)或多個(gè)組中的一個(gè) ? 這種設(shè)計(jì)最有效 ， 有明確的有效性結(jié)果 ? 采用隨機(jī)化及盲法 ， 保證試驗(yàn)組和對照組的所有基線值以及其他可能影響結(jié)果的有關(guān)變量基本相似 。 開放及單盲試驗(yàn)中最大程度減少偏倚方法 ? 采用中心化隨機(jī)方法以不影響受試者的入選 ， ? 臨床評判人員不參與治療 ， 并在評判過程中始終處于盲態(tài) 。 可檢測對 ” 有效性和安全性 。 檢測 “ 絕對 ” 安全性 ， 區(qū)分不良事件是 物還是某些潛在疾病或 “ 背景噪音 ” 所致 。 ? 試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證 ? 倫理學(xué)要求 受試者的選擇（一） 選擇原則 在早期試驗(yàn)中 ， 可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn) ， 使受試者 （ 被研究患者 ） 限制在狹小范圍內(nèi)；當(dāng)研究向前推進(jìn)時(shí) ，應(yīng)擴(kuò)大受試人群 ， 以能反映出目標(biāo)人群的特征 。 ? 申辦者應(yīng)對臨床試驗(yàn)方案質(zhì)量負(fù)責(zé)。 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ 二 ） 保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠 （ 1） 機(jī)構(gòu)及人員 3. 稽查員 ? 稽查員資格 ? 臨床試驗(yàn)常規(guī)稽查 ? 臨床試驗(yàn)重點(diǎn)稽查 ? 臨床稽查次數(shù)和時(shí)間 ? 臨床稽查報(bào)告 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ 二 ） 保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠 （ 1） 機(jī)構(gòu)及人員 3. 臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家 ? 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) ? 分析計(jì)劃 ? 數(shù)據(jù)管理及標(biāo)準(zhǔn)操作程序 ? 試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ 二 ） 保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠 （ 1） 機(jī)構(gòu)及人員 3. 藥物監(jiān)督管理部門 ? 稽查 ? 視察 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ 二 ） 保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠 （ 1） 標(biāo)準(zhǔn)操作程序 （ SOP） ? 臨床試驗(yàn)每項(xiàng)工作都應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序 ， 統(tǒng)一操作規(guī)程 ， 達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的有效方法 。 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ 二 ） 保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠 （ 1） 機(jī)構(gòu)及人員 3. 監(jiān)查員 ? 確認(rèn)病例報(bào)告表填寫正確 ， 與原始資料一致 。 ? 應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。 ? 接受藥品監(jiān)督管理局檢查。 ? 選擇臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家。 藥品監(jiān)督部門：對臨床試驗(yàn)的稽查和視察 。 1998年： 《 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 （ 試行 ）》 （ 衛(wèi)生部頒發(fā) ） ? 1999年： 《 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 》 （ 國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā) ） ? 2023年： 《 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā) ） 老《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》比較（一） 新 新 名稱 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 條款 70條 66條 組織 用詞更確切及專業(yè) 、 排列次序更有條理 增加內(nèi)容 臨床試驗(yàn)藥品應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 成立倫理委員會應(yīng)當(dāng)在國家食品藥品監(jiān)督管理局備案 試驗(yàn)?zāi)康脑黾釉囼?yàn)藥物存在人種差異的可能 。 我國化學(xué)藥品注冊的臨床研究要求 (三 )