【正文】 只有 8根手指可以伸展，兩根食指卻彎向手心?，F(xiàn)在在網上能查到的阜陽事件 45種不合格奶粉名單。 根據(jù) 2023年年初發(fā)布的 2023年度財務報告顯示，國內四大乳品上市公司（伊利股份、光明乳業(yè)、三元股份、蒙牛乳業(yè)）除了三元股份略有盈利之外，其他 3大乳業(yè)公司巨虧接近 30億元。而藥品質量風險管理正是 GMP 規(guī)范的落腳點，是促成藥品生產企業(yè)與藥品監(jiān)管機構達成一致管理意見的有效工具。由于微生物在自然界分布的廣泛性，微粒污染的同時往往就意味著微生物的污染，只是將其分開來，所指的側重點不同。 第七類質量風險：環(huán)境污染。 第十四條 應當根據(jù)科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。 風險可以用數(shù)學公式表示為： Rf (P， C)，其中 R表示風險， P表示不利事件發(fā)生的概率， C表示該事件發(fā)生的后果。 ? 風險管理的目標就是要以最小的成本獲取最大的保障。 ?質量風險管理程序實施的力度、形式和文件的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配。 （ 3） 企業(yè)應設立發(fā)言人制度和建立質量風險管理制度 ，由授權的質量發(fā)言人對外聯(lián)絡溝通 。對質量風險的評估應該基于科學性和保護患者的出發(fā)點，質量風險管理流程和文件的復雜程度應該與所對應的風險程度相一致。 ?工具之間也可以聯(lián)合使用，提供恰當?shù)撵`活性。 ? HACCP分析的輸出結果是風險管理資料，它無論對生產工藝還是對產品生命周期其他階段的關鍵點控制都有促進作用。一旦建立失效模式，風險降低就可以用于消除、降低或控制潛在的失效。由于皮革在工業(yè)加工時，要使用含鉻的鞣制劑，因此這樣制成的膠囊，往往重金屬鉻超標。也就是說，藥用空心膠囊應該按藥用輔料管理。因為食用明膠是透明的、白色的，很干凈，而工業(yè)明膠雜質多。鉻的代謝物主要從腎排出，少量經糞便排出。其目的是確定所有物料的規(guī)格標準、生產及檢驗方法：保證所有從事生產人員知道應該做什么、什么時候去做，確保具備藥品放行所必須的全部資料；提供審查線索，以便對懷疑為不合格產品的歷史進行調查。 (2） 全過程的質量管理 質量產生 、 形成和實現(xiàn)的整個過程是由多個相互聯(lián)系 、 相互影響的環(huán)節(jié)所組成的 ， 每一個環(huán)節(jié)都或輕或重地影響著最終的質量狀況 。 藥品只按照質量標準檢驗合格 ， 并不能完全地客觀地反映藥品生產的全過程 ， 而且 ， 對于藥品生產企業(yè) ， 生產過程是一個連續(xù)的生產過程 ， 質量檢驗是不可逆的 ， 一旦發(fā)現(xiàn)原料 、 輔料 、 半成品 、 成品不合格 ， 往往會造成很大的浪費 ， 所以單靠原料 、 輔料 、 半成品 、 成品的控制是遠遠不夠的 ， 需要運用全面質量管理進行生產全過程的控制 。 持續(xù)改進的基本工作方法 ， 就是 PDCA循環(huán) 。它只有一個步驟：執(zhí)行計劃。 （三） PDCA循環(huán)工作方法的特點 PDCA循環(huán)有以下四個明顯特點： 1. 周而復始 PDCA循環(huán)的四個過程不是運行一次就完結，而是周而復始地進行。 4. 科學管理方法的綜合應用 PDCA循環(huán)應用以 QC七種工具為主的科學的統(tǒng)計觀念和處理方法，以及工業(yè)工程中工作研究的方法。 一般大的循環(huán)是小的 PDCA的母體和依據(jù)，小的 PDCA循環(huán)是大的 PDCA循環(huán)的分解和保證。鞏固成績，把成功的經驗盡可能納入標準，進行標準化，遺留問題則轉入下一個 PDCA循環(huán)去解決。一個循環(huán)完了，解決了一部分的問題，可能還有其它問題尚未解決，或者又出現(xiàn)了新的問題，再進行下一次循環(huán) . PDCA循環(huán) （二） PDCA循環(huán)的實施步驟 實施 PDCA循環(huán)可以劃分為四個階段，八個步驟。 質量改進的目的是為了讓供需雙方都能獲得利益 ， 提高效率和效果 。 （ 4） 多方法的質量管理 影響產品質量和服務質量的因素越來越復雜 。 TQM=全面質量管理。經呼吸道侵入人體時，開始侵害上呼吸道，引起鼻炎、咽炎和喉炎、支氣管炎。 鉻超標危害 侵入途徑：吸入、食入。質脆： 一般工業(yè)明膠做的膠囊質量比較差，相對比較脆，因為工業(yè)產品雜質多。調查者在當?shù)匕l(fā)現(xiàn)一個奇怪的現(xiàn)象，這里的膠囊出廠價差別很大，同種型號的膠囊按一萬粒為單位，價格高的每一萬粒賣六七十元，甚至上百元，低的卻只要四五十元。 （ 1） FMEA應用分析流程 FMEA是一組系列化的活動，包括找出產品、過程中潛在的失效模式；評估各失效模式可能造成的影響及其嚴重程度；分析失效發(fā)生的原因及其發(fā)生的可能性；評估失效發(fā)生時的難檢度；根據(jù)風險順序數(shù)綜合分析，確定應重點預防、控制的項目；制定預防、改進措施，明確措施實施的相關職責；跟蹤、驗證。 ? 偏差 : 未滿足關鍵限度要求。 ? 越來越多的應用于其它產業(yè)，如汽車制造業(yè)、航空業(yè)及化工產業(yè)。藥品質量風險管理是通過不同的非正規(guī)方式（經驗的和 /或內部程序）進行管理和評估，這些方式基于觀察資料、趨勢和其他信息。 ?5. 持續(xù)回顧 ?風險管理是持續(xù)管理的過程，必須周期性的回顧與監(jiān)督 ,以確保風險管理過程的持續(xù)有效性和適用性。 ? （ 1） 風險評估的時機： ? （ 2） 風險識別： 關注 “ 什么可能出錯 ” ? （ 3） 風險評價 評估危害發(fā)生的頻次和危害程度 ? 風險優(yōu)先排位 （ RPR） 風險優(yōu)先數(shù) （ RPN） ? （ 4）風險評估的組織步驟： ? （ 5）風險評估的方法： ? ? 依據(jù)參考數(shù)據(jù)：法規(guī)和標準，過去的事故資料，統(tǒng)計數(shù)據(jù)，圖樣，設計計算，有關事故的記錄等。 ? 藥品生命周期是指從藥品研發(fā)開始，到注冊批準、生產批準、上市銷售及通過上市后的監(jiān)測和再評價直至退市的整個過程，主要由研發(fā)階段、生產階段、流通階段、使用階段、上市后監(jiān)測階段組成。風險管理是決定如何對待并規(guī)劃項目風險的管理活動，是一個管理過程，指如何在一個肯定有風險的環(huán)境里把風險減至最低的管理過程。 新 GMP對質量風險管理的目的是要求企業(yè)在三個不同層面上的應用：一是在做決策和思維的時候，先強調質量風險，要基于風險的概念去進行決策；二是要求企業(yè)建立一個風險控制體系，在新產品開發(fā)、購置新設備、新建車間以及處理重大客戶投訴時，要強調對這些重要環(huán)節(jié)進行風險評價；三是企業(yè)在解決具體問題時，應該運用風險評估的手段，就是要用風險管理工具，進行風險識別、分析和評價，作為工作的決策依據(jù)。該附錄于 2023 年 3 月 1 日生效。 第三類質量風險：混淆。 在實施 GMP過程中，藥品質量風險應該進一步分解，分解得越細，越便于管理。 （ 4）加大對企業(yè)的監(jiān)督力度。 2023年 9月，“三聚氰胺”事件的曝光，使我國的乳品業(yè)發(fā)展一下掉入了谷底。事后，三鹿集團立即展開危機公關，向阜陽市捐助了價值 35萬元的奶粉。本來健康出生的孩子，在喂養(yǎng)期間，開始變得四肢短小，身體瘦弱，尤其是嬰兒的腦袋顯得偏大，嘴小，浮腫，低燒。 二、新版 GMP中有關質量管理的基本要求 第十條 藥品生產質量管理的基本要求： （一）制定生產工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合要求的產品； （二）生產工藝及其重大變更均經過驗證； （三）配備所需的資源，至少包括： ； ； ； 、包裝材料和標簽； ； 。他們應該創(chuàng)造并保持使員工能充分參與實現(xiàn) 組織目標 的 內部環(huán)境 。 。 質量保證的方法： ①質量保證計劃； ②產品的質量審核、質量管理體系認證； ③由國家認可的檢測機構提供產品合格的證據(jù)； ④質量控制活動的驗證。包括：硬件、軟件和人員三部分。） ④程序（形成文件的程序是質量管理涉及的過程的控制依據(jù)。 質量的內涵與外延 狹義質量：產品質量 廣義質量：某項活動或過程的工作質量。 GMP包含方方面面的要求，從廠房到地面、設備、人員和培訓、衛(wèi)生、空氣和水的純化、生產和文件。 質量源于設計 質量源于設計，優(yōu)質的產品首先是設計出來的，然后才是生產出來的。 (2)在裝備方面 例如，各工作間要保持寬敞，消除妨礙生產的障礙；不同品種操作必須有 — 定的間距，嚴格分開。 （二） GMP的方法 標準化 GMP以統(tǒng)一規(guī)定為全部內容，這些規(guī)定既為標準，生產全過程按此標準執(zhí)行，按此標準檢查，即標準化。 二、 GMP的類型和特點 （一） GMP的四大類型 國際組織制定的 GMP WHO頒布的 GMP（ 1991年） 地區(qū)性制定的 GMP 歐共體頒布的 GMP、東南亞國家聯(lián)盟頒布的 GMP 各個國家的 GMP 行業(yè)組織制定的 GMP 中國醫(yī)藥工業(yè)公司的 GMP、美國制藥聯(lián)合會的 GMP （二） GMP的特點 目標性 GMP的條款僅指明了要求的目標，沒有列出達到這些目標的方法。藥品 GMP認證 (certification)是國家依法對藥品生產企業(yè) (車間 )和藥品品種實施藥品 GMP監(jiān)督檢查并取得認可的一種制度，是國際藥品貿易和藥品監(jiān)督管理的重要內容，也是確保藥品質量穩(wěn)定性、安全性和有效性的 — 種科學的、先進的管理手段。GMP是人類社會科學技術進步和管理科學發(fā)展的必然產物，它是適應保證藥品生產質量管理的需要而產生的。日本也不斷修改 GMP,對各條款作出詳細規(guī)定，并對藥廠按 GMP自檢要求也予以詳細規(guī)定。 1967年世界衛(wèi)生組織 (the World Health Organization,WHO)在出版的 《 國際藥典 》(1967年版 )的附錄中進行了收載： 1969年第 22屆世界衛(wèi)生大會 WHO建議各成員國的藥品生產采用 GMP制度，以確保藥品質量和參加“國際貿易藥品質量簽證體制” (Certificat－ ion Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce，簡稱簽證體制 )。 ?GMP： good manufacture process(Practices) 好的生產管理規(guī)范，注重的是生產的整個過程。例如，盡管反應停事件的危害面如此之大，但是美國、瑞士和當時的東德等國家，在進口藥審批方面嚴格把關，僅少數(shù)人從國外帶回少量反應停，因此基本上沒有受到這個事件的沖擊。致使一些國家如日本遲至 1963年才停止使用反應停，導致了近千例畸形嬰兒的出生?！惫I(yè)化社會中的每一個人都應該知道生產質量管理規(guī)范（ GMPs）是如何形成的。規(guī)范中的大部分要求都是回應歷次發(fā)生的悲劇事故以及防止悲劇重演而制定的。而美國是少數(shù)幸免于難的國家之一，原因是 FDA在審查此藥時發(fā)現(xiàn)該藥品缺乏足夠的臨床試驗資料而拒絕進口。 加強藥品上市后的再評價 藥品不良反應的產生是復雜的，既有藥品的因素，也有人體的因素。在過去很長一段時間里，我們理解的藥品質量就是狹義的最終產品檢驗是否合格，僅靠抽樣樣品的檢驗結果來判斷藥品質量，決定是否可以出廠。 1973年日本制藥工業(yè)協(xié)會提出了自己的 GMP， 1974年日本政府頒布 GMP，進行指導推行。 1988年日本政府制定了原料藥 GMP， 1990年正式實施。 GMP在我國是 20世紀 70年代末隨著對外開放政策和出口藥品的需要而受到各方面的重視，并在 — 些企業(yè)和某些產品生產中得到部分的應用。同年，成立中國藥品認證委員會 (China Certification Commitree for Drugs，縮寫為 CCCD)。 時效性 對目前有法定效率或約束力的，成為現(xiàn)行的 GMP。 GMP通過生產全過程的標準化控制影響產品質量的因素。 2．防止對藥品的污染和降低質量 (1)在管理方面 例如，操作室清掃和設備洗凈的標準及實施；對生產人員進行嚴格的衛(wèi)生教育；操作人員定期進行身體檢查，以防止生產人員帶有病菌病毒而污染藥品；限制非生產人員進入工作間等。在產品的設計和開發(fā)階段，必須首先識別顧客的需求和期望，并以此為中心，使之成為質量保證工作的前提，然后完善開發(fā)和設計過程，將設計和開發(fā)、生產質量管理、銷售等過程綜合成一個完整的系統(tǒng)，形成系統(tǒng)的質量保證能力，滿足顧客的需求和期望，最終實現(xiàn)組織的質量方針和質量目標。制訂和實施 GMP的主要目的是為了保護消費者的利益，保證人們用藥安全有效；同時也是為了保護藥品生產企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；另外，實施 GMP是政府和法律賦予制藥行業(yè)的責任，并且也是中國加入 WTO之后，實行藥品質量保證制度的需要 因為藥品生產企業(yè)若未通過 GMP認證，就可能被拒之于國際貿易的技術壁壘之外。 過程質量決定產品質量，要確保產品質量，關鍵要 抓好過程。） （ 3）實施質量方針和實現(xiàn)質量目標是開展質量管理的根本目的。 生產環(huán)節(jié)流程模式 質量管理體系 供應商管理 API(原料藥 ) 制劑生產 非無菌 無菌 包裝 QC 檢驗 微生物檢驗和保證 QA 放行 風險管理 質量控制 (QC) 為達到 質量要求 所采取的作業(yè)技術和活動稱為質量控制。 質量改進 (QI) 質量改進是質量管理的一部分，致力于增強滿足質量要求的能力。 特點