【正文】 只有 8根手指可以伸展，兩根食指卻彎向手心?，F(xiàn)在在網(wǎng)上能查到的阜陽(yáng)事件 45種不合格奶粉名單。 根據(jù) 2023年年初發(fā)布的 2023年度財(cái)務(wù)報(bào)告顯示，國(guó)內(nèi)四大乳品上市公司（伊利股份、光明乳業(yè)、三元股份、蒙牛乳業(yè)）除了三元股份略有盈利之外，其他 3大乳業(yè)公司巨虧接近 30億元。而藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理正是 GMP 規(guī)范的落腳點(diǎn)，是促成藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致管理意見的有效工具。由于微生物在自然界分布的廣泛性，微粒污染的同時(shí)往往就意味著微生物的污染，只是將其分開來(lái)，所指的側(cè)重點(diǎn)不同。 第七類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：環(huán)境污染。 第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 風(fēng)險(xiǎn)可以用數(shù)學(xué)公式表示為： Rf (P， C)，其中 R表示風(fēng)險(xiǎn)， P表示不利事件發(fā)生的概率， C表示該事件發(fā)生的后果。 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的目標(biāo)就是要以最小的成本獲取最大的保障。 ?質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。 （ 3） 企業(yè)應(yīng)設(shè)立發(fā)言人制度和建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度 ，由授權(quán)的質(zhì)量發(fā)言人對(duì)外聯(lián)絡(luò)溝通 。對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)該基于科學(xué)性和保護(hù)患者的出發(fā)點(diǎn)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程和文件的復(fù)雜程度應(yīng)該與所對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)程度相一致。 ?工具之間也可以聯(lián)合使用，提供恰當(dāng)?shù)撵`活性。 ? HACCP分析的輸出結(jié)果是風(fēng)險(xiǎn)管理資料，它無(wú)論對(duì)生產(chǎn)工藝還是對(duì)產(chǎn)品生命周期其他階段的關(guān)鍵點(diǎn)控制都有促進(jìn)作用。一旦建立失效模式，風(fēng)險(xiǎn)降低就可以用于消除、降低或控制潛在的失效。由于皮革在工業(yè)加工時(shí)，要使用含鉻的鞣制劑，因此這樣制成的膠囊，往往重金屬鉻超標(biāo)。也就是說(shuō)，藥用空心膠囊應(yīng)該按藥用輔料管理。因?yàn)槭秤妹髂z是透明的、白色的，很干凈，而工業(yè)明膠雜質(zhì)多。鉻的代謝物主要從腎排出，少量經(jīng)糞便排出。其目的是確定所有物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)及檢驗(yàn)方法：保證所有從事生產(chǎn)人員知道應(yīng)該做什么、什么時(shí)候去做，確保具備藥品放行所必須的全部資料；提供審查線索，以便對(duì)懷疑為不合格產(chǎn)品的歷史進(jìn)行調(diào)查。 (2） 全過(guò)程的質(zhì)量管理 質(zhì)量產(chǎn)生 、 形成和實(shí)現(xiàn)的整個(gè)過(guò)程是由多個(gè)相互聯(lián)系 、 相互影響的環(huán)節(jié)所組成的 ， 每一個(gè)環(huán)節(jié)都或輕或重地影響著最終的質(zhì)量狀況 。 藥品只按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格 ， 并不能完全地客觀地反映藥品生產(chǎn)的全過(guò)程 ， 而且 ， 對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè) ， 生產(chǎn)過(guò)程是一個(gè)連續(xù)的生產(chǎn)過(guò)程 ， 質(zhì)量檢驗(yàn)是不可逆的 ， 一旦發(fā)現(xiàn)原料 、 輔料 、 半成品 、 成品不合格 ， 往往會(huì)造成很大的浪費(fèi) ， 所以單靠原料 、 輔料 、 半成品 、 成品的控制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的 ， 需要運(yùn)用全面質(zhì)量管理進(jìn)行生產(chǎn)全過(guò)程的控制 。 持續(xù)改進(jìn)的基本工作方法 ， 就是 PDCA循環(huán) 。它只有一個(gè)步驟：執(zhí)行計(jì)劃。 （三） PDCA循環(huán)工作方法的特點(diǎn) PDCA循環(huán)有以下四個(gè)明顯特點(diǎn)： 1. 周而復(fù)始 PDCA循環(huán)的四個(gè)過(guò)程不是運(yùn)行一次就完結(jié)，而是周而復(fù)始地進(jìn)行。 4. 科學(xué)管理方法的綜合應(yīng)用 PDCA循環(huán)應(yīng)用以 QC七種工具為主的科學(xué)的統(tǒng)計(jì)觀念和處理方法，以及工業(yè)工程中工作研究的方法。 一般大的循環(huán)是小的 PDCA的母體和依據(jù)，小的 PDCA循環(huán)是大的 PDCA循環(huán)的分解和保證。鞏固成績(jī)，把成功的經(jīng)驗(yàn)盡可能納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，遺留問(wèn)題則轉(zhuǎn)入下一個(gè) PDCA循環(huán)去解決。一個(gè)循環(huán)完了，解決了一部分的問(wèn)題，可能還有其它問(wèn)題尚未解決，或者又出現(xiàn)了新的問(wèn)題，再進(jìn)行下一次循環(huán) . PDCA循環(huán) （二） PDCA循環(huán)的實(shí)施步驟 實(shí)施 PDCA循環(huán)可以劃分為四個(gè)階段，八個(gè)步驟。 質(zhì)量改進(jìn)的目的是為了讓供需雙方都能獲得利益 ， 提高效率和效果 。 （ 4） 多方法的質(zhì)量管理 影響產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)質(zhì)量的因素越來(lái)越復(fù)雜 。 TQM=全面質(zhì)量管理。經(jīng)呼吸道侵入人體時(shí)，開始侵害上呼吸道，引起鼻炎、咽炎和喉炎、支氣管炎。 鉻超標(biāo)危害 侵入途徑：吸入、食入。質(zhì)脆： 一般工業(yè)明膠做的膠囊質(zhì)量比較差，相對(duì)比較脆，因?yàn)楣I(yè)產(chǎn)品雜質(zhì)多。調(diào)查者在當(dāng)?shù)匕l(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，這里的膠囊出廠價(jià)差別很大，同種型號(hào)的膠囊按一萬(wàn)粒為單位，價(jià)格高的每一萬(wàn)粒賣六七十元，甚至上百元，低的卻只要四五十元。 （ 1） FMEA應(yīng)用分析流程 FMEA是一組系列化的活動(dòng)，包括找出產(chǎn)品、過(guò)程中潛在的失效模式；評(píng)估各失效模式可能造成的影響及其嚴(yán)重程度；分析失效發(fā)生的原因及其發(fā)生的可能性；評(píng)估失效發(fā)生時(shí)的難檢度；根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)順序數(shù)綜合分析，確定應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防、控制的項(xiàng)目；制定預(yù)防、改進(jìn)措施，明確措施實(shí)施的相關(guān)職責(zé)；跟蹤、驗(yàn)證。 ? 偏差 : 未滿足關(guān)鍵限度要求。 ? 越來(lái)越多的應(yīng)用于其它產(chǎn)業(yè)，如汽車制造業(yè)、航空業(yè)及化工產(chǎn)業(yè)。藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是通過(guò)不同的非正規(guī)方式（經(jīng)驗(yàn)的和 /或內(nèi)部程序）進(jìn)行管理和評(píng)估，這些方式基于觀察資料、趨勢(shì)和其他信息。 ?5. 持續(xù)回顧 ?風(fēng)險(xiǎn)管理是持續(xù)管理的過(guò)程，必須周期性的回顧與監(jiān)督 ,以確保風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的持續(xù)有效性和適用性。 ? （ 1） 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)機(jī)： ? （ 2） 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別： 關(guān)注 “ 什么可能出錯(cuò) ” ? （ 3） 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 評(píng)估危害發(fā)生的頻次和危害程度 ? 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先排位 （ RPR） 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) （ RPN） ? （ 4）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的組織步驟： ? （ 5）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法： ? ? 依據(jù)參考數(shù)據(jù)：法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)去的事故資料，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，圖樣，設(shè)計(jì)計(jì)算，有關(guān)事故的記錄等。 ? 藥品生命周期是指從藥品研發(fā)開始，到注冊(cè)批準(zhǔn)、生產(chǎn)批準(zhǔn)、上市銷售及通過(guò)上市后的監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)直至退市的整個(gè)過(guò)程，主要由研發(fā)階段、生產(chǎn)階段、流通階段、使用階段、上市后監(jiān)測(cè)階段組成。風(fēng)險(xiǎn)管理是決定如何對(duì)待并規(guī)劃項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的管理活動(dòng)，是一個(gè)管理過(guò)程，指如何在一個(gè)肯定有風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)境里把風(fēng)險(xiǎn)減至最低的管理過(guò)程。 新 GMP對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的是要求企業(yè)在三個(gè)不同層面上的應(yīng)用：一是在做決策和思維的時(shí)候，先強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，要基于風(fēng)險(xiǎn)的概念去進(jìn)行決策；二是要求企業(yè)建立一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)控制體系，在新產(chǎn)品開發(fā)、購(gòu)置新設(shè)備、新建車間以及處理重大客戶投訴時(shí)，要強(qiáng)調(diào)對(duì)這些重要環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；三是企業(yè)在解決具體問(wèn)題時(shí)，應(yīng)該運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段，就是要用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析和評(píng)價(jià)，作為工作的決策依據(jù)。該附錄于 2023 年 3 月 1 日生效。 第三類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：混淆。 在實(shí)施 GMP過(guò)程中，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該進(jìn)一步分解，分解得越細(xì)，越便于管理。 （ 4）加大對(duì)企業(yè)的監(jiān)督力度。 2023年 9月，“三聚氰胺”事件的曝光，使我國(guó)的乳品業(yè)發(fā)展一下掉入了谷底。事后，三鹿集團(tuán)立即展開危機(jī)公關(guān)，向阜陽(yáng)市捐助了價(jià)值 35萬(wàn)元的奶粉。本來(lái)健康出生的孩子，在喂養(yǎng)期間，開始變得四肢短小，身體瘦弱，尤其是嬰兒的腦袋顯得偏大，嘴小，浮腫，低燒。 二、新版 GMP中有關(guān)質(zhì)量管理的基本要求 第十條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求： （一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品； （二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過(guò)驗(yàn)證； （三）配備所需的資源，至少包括： ； ； ； 、包裝材料和標(biāo)簽； ； 。他們應(yīng)該創(chuàng)造并保持使員工能充分參與實(shí)現(xiàn) 組織目標(biāo) 的 內(nèi)部環(huán)境 。 。 質(zhì)量保證的方法： ①質(zhì)量保證計(jì)劃； ②產(chǎn)品的質(zhì)量審核、質(zhì)量管理體系認(rèn)證； ③由國(guó)家認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)提供產(chǎn)品合格的證據(jù)； ④質(zhì)量控制活動(dòng)的驗(yàn)證。包括：硬件、軟件和人員三部分。） ④程序（形成文件的程序是質(zhì)量管理涉及的過(guò)程的控制依據(jù)。 質(zhì)量的內(nèi)涵與外延 狹義質(zhì)量：產(chǎn)品質(zhì)量 廣義質(zhì)量：某項(xiàng)活動(dòng)或過(guò)程的工作質(zhì)量。 GMP包含方方面面的要求，從廠房到地面、設(shè)備、人員和培訓(xùn)、衛(wèi)生、空氣和水的純化、生產(chǎn)和文件。 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品首先是設(shè)計(jì)出來(lái)的，然后才是生產(chǎn)出來(lái)的。 (2)在裝備方面 例如，各工作間要保持寬敞，消除妨礙生產(chǎn)的障礙；不同品種操作必須有 — 定的間距，嚴(yán)格分開。 （二） GMP的方法 標(biāo)準(zhǔn)化 GMP以統(tǒng)一規(guī)定為全部?jī)?nèi)容，這些規(guī)定既為標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)全過(guò)程按此標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，按此標(biāo)準(zhǔn)檢查，即標(biāo)準(zhǔn)化。 二、 GMP的類型和特點(diǎn) （一） GMP的四大類型 國(guó)際組織制定的 GMP WHO頒布的 GMP（ 1991年） 地區(qū)性制定的 GMP 歐共體頒布的 GMP、東南亞國(guó)家聯(lián)盟頒布的 GMP 各個(gè)國(guó)家的 GMP 行業(yè)組織制定的 GMP 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司的 GMP、美國(guó)制藥聯(lián)合會(huì)的 GMP （二） GMP的特點(diǎn) 目標(biāo)性 GMP的條款僅指明了要求的目標(biāo)，沒(méi)有列出達(dá)到這些目標(biāo)的方法。藥品 GMP認(rèn)證 (certification)是國(guó)家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè) (車間 )和藥品品種實(shí)施藥品 GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的一種制度，是國(guó)際藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的 — 種科學(xué)的、先進(jìn)的管理手段。GMP是人類社會(huì)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步和管理科學(xué)發(fā)展的必然產(chǎn)物，它是適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的。日本也不斷修改 GMP,對(duì)各條款作出詳細(xì)規(guī)定，并對(duì)藥廠按 GMP自檢要求也予以詳細(xì)規(guī)定。 1967年世界衛(wèi)生組織 (the World Health Organization,WHO)在出版的 《 國(guó)際藥典 》(1967年版 )的附錄中進(jìn)行了收載： 1969年第 22屆世界衛(wèi)生大會(huì) WHO建議各成員國(guó)的藥品生產(chǎn)采用 GMP制度，以確保藥品質(zhì)量和參加“國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制” (Certificat－ ion Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce，簡(jiǎn)稱簽證體制 )。 ?GMP： good manufacture process(Practices) 好的生產(chǎn)管理規(guī)范，注重的是生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程。例如，盡管反應(yīng)停事件的危害面如此之大，但是美國(guó)、瑞士和當(dāng)時(shí)的東德等國(guó)家，在進(jìn)口藥審批方面嚴(yán)格把關(guān)，僅少數(shù)人從國(guó)外帶回少量反應(yīng)停，因此基本上沒(méi)有受到這個(gè)事件的沖擊。致使一些國(guó)家如日本遲至 1963年才停止使用反應(yīng)停，導(dǎo)致了近千例畸形嬰兒的出生。”工業(yè)化社會(huì)中的每一個(gè)人都應(yīng)該知道生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ GMPs）是如何形成的。規(guī)范中的大部分要求都是回應(yīng)歷次發(fā)生的悲劇事故以及防止悲劇重演而制定的。而美國(guó)是少數(shù)幸免于難的國(guó)家之一，原因是 FDA在審查此藥時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥品缺乏足夠的臨床試驗(yàn)資料而拒絕進(jìn)口。 加強(qiáng)藥品上市后的再評(píng)價(jià) 藥品不良反應(yīng)的產(chǎn)生是復(fù)雜的，既有藥品的因素，也有人體的因素。在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，我們理解的藥品質(zhì)量就是狹義的最終產(chǎn)品檢驗(yàn)是否合格，僅靠抽樣樣品的檢驗(yàn)結(jié)果來(lái)判斷藥品質(zhì)量，決定是否可以出廠。 1973年日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)提出了自己的 GMP， 1974年日本政府頒布 GMP，進(jìn)行指導(dǎo)推行。 1988年日本政府制定了原料藥 GMP， 1990年正式實(shí)施。 GMP在我國(guó)是 20世紀(jì) 70年代末隨著對(duì)外開放政策和出口藥品的需要而受到各方面的重視，并在 — 些企業(yè)和某些產(chǎn)品生產(chǎn)中得到部分的應(yīng)用。同年，成立中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì) (China Certification Commitree for Drugs，縮寫為 CCCD)。 時(shí)效性 對(duì)目前有法定效率或約束力的，成為現(xiàn)行的 GMP。 GMP通過(guò)生產(chǎn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。 2．防止對(duì)藥品的污染和降低質(zhì)量 (1)在管理方面 例如，操作室清掃和設(shè)備洗凈的標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)施；對(duì)生產(chǎn)人員進(jìn)行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育；操作人員定期進(jìn)行身體檢查，以防止生產(chǎn)人員帶有病菌病毒而污染藥品；限制非生產(chǎn)人員進(jìn)入工作間等。在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和開發(fā)階段，必須首先識(shí)別顧客的需求和期望，并以此為中心，使之成為質(zhì)量保證工作的前提，然后完善開發(fā)和設(shè)計(jì)過(guò)程，將設(shè)計(jì)和開發(fā)、生產(chǎn)質(zhì)量管理、銷售等過(guò)程綜合成一個(gè)完整的系統(tǒng)，形成系統(tǒng)的質(zhì)量保證能力，滿足顧客的需求和期望，最終實(shí)現(xiàn)組織的質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)。制訂和實(shí)施 GMP的主要目的是為了保護(hù)消費(fèi)者的利益，保證人們用藥安全有效；同時(shí)也是為了保護(hù)藥品生產(chǎn)企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；另外，實(shí)施 GMP是政府和法律賦予制藥行業(yè)的責(zé)任，并且也是中國(guó)加入 WTO之后，實(shí)行藥品質(zhì)量保證制度的需要 因?yàn)樗幤飞a(chǎn)企業(yè)若未通過(guò) GMP認(rèn)證，就可能被拒之于國(guó)際貿(mào)易的技術(shù)壁壘之外。 過(guò)程質(zhì)量決定產(chǎn)品質(zhì)量，要確保產(chǎn)品質(zhì)量，關(guān)鍵要 抓好過(guò)程。） （ 3）實(shí)施質(zhì)量方針和實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)是開展質(zhì)量管理的根本目的。 生產(chǎn)環(huán)節(jié)流程模式 質(zhì)量管理體系 供應(yīng)商管理 API(原料藥 ) 制劑生產(chǎn) 非無(wú)菌 無(wú)菌 包裝 QC 檢驗(yàn) 微生物檢驗(yàn)和保證 QA 放行 風(fēng)險(xiǎn)管理 質(zhì)量控制 (QC) 為達(dá)到 質(zhì)量要求 所采取的作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)稱為質(zhì)量控制。 質(zhì)量改進(jìn) (QI) 質(zhì)量改進(jìn)是質(zhì)量管理的一部分，致力于增強(qiáng)滿足質(zhì)量要求的能力。 特點(diǎn)