【正文】 比較加速試驗(yàn)（至少是試生產(chǎn)的批量） 2 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 6月 進(jìn)行中穩(wěn)定性研究 （盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量） 3 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 12月 6月 4 25℃ / 60％ 3 0, 12, 24, 36, 60, 月 進(jìn)行中 生產(chǎn)批次 * 如已存在批準(zhǔn)的已知藥物的穩(wěn)定性資料， 2批即可 。 ? 貯存條件 ?由于中國(guó)被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 : 25186。C? 2186。 穩(wěn)定性研究 42 長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究 ? 批的選擇 ? 在中國(guó)注冊(cè)的新產(chǎn)品－ 前 3個(gè)試驗(yàn)批（小批量），僅用于注冊(cè)目的 ? 變更要求 ? 貯存條件 由于中國(guó)被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。 中國(guó) GMP (1998) 第 3章 , 第 26款 : ?倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)要保持清潔和干燥。 ? 所有有關(guān)差異報(bào)告的文件，必須成為批記錄的一部分。 工作經(jīng)驗(yàn)： 13年 葛蘭素制藥（重慶）， 4年， QA 經(jīng)理 武田制藥（天津）， 1年， QA 經(jīng)理 1998年至今 , 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA QC高級(jí)經(jīng)理 2 拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng) ? 原則 質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品 一貫地 符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動(dòng)的總和。 ? 基礎(chǔ) ? 中華人民共和國(guó)《藥品管理法》 ? 中華人民共和國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 ? 《中華人民共和國(guó)藥典》 ? BHC AG生命科學(xué) GMP手冊(cè)、方針、指南 ? 《歐洲藥典》 ? 當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時(shí)，相關(guān)國(guó)家的規(guī)定，如日本 GMP及澳大利亞 TGA GMP 3 質(zhì)量保證管理職責(zé) ? 工廠廠長(zhǎng) ? 質(zhì)量控制部經(jīng)理 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理 ? 工程部經(jīng)理 ? 物流部經(jīng)理 ? 采購(gòu)部經(jīng)理 ? 行政、后勤部負(fù)責(zé)人 ? GMP部經(jīng)理 生產(chǎn)、包裝藥品及對(duì)藥品進(jìn)行理化、微生物的控制，對(duì)生產(chǎn)及試驗(yàn)設(shè)備包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝維護(hù)及對(duì)藥品質(zhì)量有影響的因素進(jìn)行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。 ? 每個(gè)偏差報(bào)告的 “完成日期” 應(yīng)在偏差報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄。 變更管理 目的 33 上市 ? 新產(chǎn)品 ? 新的包裝規(guī)格 ? 新規(guī)格（含量） 撤銷 ? 產(chǎn)品 ? 特定的包裝規(guī)格 ? 特定的規(guī)格（含量） 其它 ? … … 變更所涉及到的范圍 34 其它 ? 產(chǎn)品外觀 ? 產(chǎn)品的成份組成 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /有效期 ? 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程 ? 取樣、分析檢測(cè)方法 /放行程序 ? 初級(jí)包裝材料 ? 成品、半成品、原輔料和初級(jí)、次級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更 ? 包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更 ? 其它在政府注冊(cè)、備案的技術(shù)文件的變更 ? 技術(shù)變更 35 ? 變更管理協(xié)調(diào)員 變更后續(xù)行動(dòng)的執(zhí)行 ? 行動(dòng)列表上變更行動(dòng)的執(zhí)行人 ? 變更行動(dòng)的執(zhí)行人 ? 申請(qǐng)者 變更的發(fā)起 變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動(dòng)的跟蹤 變更行動(dòng)的反饋 變更可能涉及到的部門 ? 公司中各個(gè)部門 變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé) 36 提交變更申請(qǐng) 給出變更申請(qǐng)編號(hào) 發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門 相關(guān)部門給出各部門的反饋信息 變更申請(qǐng)是否批準(zhǔn) 準(zhǔn)備變更行動(dòng)列表 行動(dòng)的落實(shí) 變更的完成 變更全過程的批準(zhǔn) 變更全過程完成的反饋 變更執(zhí)行情況的跟蹤 變更程序的流程 37 將變更申請(qǐng)表提交給變更管理協(xié)調(diào)員 申請(qǐng)者 發(fā)放變更申請(qǐng)編號(hào) 變更管理協(xié)調(diào)員 發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門 變更管理協(xié)調(diào)員 將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員 與變更有關(guān)的部門 給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動(dòng) 與變更有關(guān)的部門 提出變更申請(qǐng) 申請(qǐng)者 發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請(qǐng) +行動(dòng)列表 變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準(zhǔn) + 行動(dòng)列表 變更管理協(xié)調(diào)員 執(zhí)行變更 相關(guān)部門 根據(jù)行動(dòng)列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調(diào)員 變更行動(dòng)完成 通知相關(guān)部門行動(dòng)已經(jīng)完成 變更管理協(xié)調(diào)員 最終批準(zhǔn) QA 經(jīng)理 變更生效的反饋 相關(guān)部門 批準(zhǔn) 是 不批準(zhǔn) 否 變更程序管理流程圖 38 實(shí)現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動(dòng)： ? 驗(yàn)證 ? 穩(wěn)定性研究 ? 修改 SOP或相關(guān)文件 ? 員工培訓(xùn)等 舉例： 對(duì)于初級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動(dòng)有： 變更批準(zhǔn)前的行動(dòng) 39 職責(zé)： 范圍：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 ? 變更的發(fā)起 工程部及 機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門 ? 變更執(zhí)行 工程部 ? 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門 任務(wù)或措施： ? 再確認(rèn) ? 再驗(yàn)證 ? 校準(zhǔn) ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 技術(shù)變更 40 變更管理實(shí)例 ? 變更尼膜同素片的 IPC硬度 ——從 70~120N 變更至 90~140N（變更號(hào)：（ 04 ） 028） ? 對(duì)拜新同 30mg進(jìn)口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號(hào)：（ 05 ） 001） ? 變更散力痛 10片 /盒的注冊(cè)證 ——從上海羅氏變更至拜耳（變更號(hào)：（ 05） 010） ? 多吉美在中國(guó)的上市（變更號(hào)：（ 06 ） 005） ? 變更有效期的計(jì)算方法（變更號(hào)：（ 06 ） 012） ? 根據(jù) 24號(hào)令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計(jì)（變更號(hào)：（ 06 ） 023） ? 按照總部 CCDS15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號(hào)：（ 06 ） 120） 41 穩(wěn)定性研究的類型 穩(wěn)定性研究類型 目的 長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究Lo ng ter m s ta bi li ty 通過時(shí)間點(diǎn)的真實(shí)數(shù)值來定義新產(chǎn)品的有效期 加速穩(wěn)定性研究 A c c el er at e s ta bi li ty 為推算產(chǎn)品有效期，短期偏差及穩(wěn)定性對(duì)比提供數(shù)據(jù)支持。 ? 試驗(yàn)間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個(gè)月 43 長(zhǎng)期穩(wěn)定性確認(rèn)研究 ? 批的選擇 新產(chǎn)品在市場(chǎng)的投放－ 大批量生產(chǎn)的前 3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)前開始，也可在其后開始。C, 65%RH ? 5%RH ? 試驗(yàn)間隔 ? 至少 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)： 0, 1， 2， 3月，用于批準(zhǔn)變更時(shí)內(nèi)部決定的依據(jù)。 ? 試驗(yàn)間隔 ?至少每年應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn)：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時(shí)。 物理 — 化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對(duì)濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） 含量（所有產(chǎn)品） 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） 防腐劑（如果有） 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品） 50 穩(wěn)定性考察舉例 ： ? 達(dá)喜前三批（批號(hào)： 10319 13119 131193）的長(zhǎng)期確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn) (Ongoing Stability)（ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 11 11 116） ? 變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從 Cerestar至 Roquette， 涉及到成品拜唐蘋 50mg的跟蹤穩(wěn)定性 (FUS) （ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 1000165） ? 出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗(yàn)（ AS） 及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 1000174（對(duì)比）、1000175） ? 力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗(yàn)（ AS）（ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)：1000184（對(duì)比）、 1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察 51 ? 生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī) ? 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序 ? 生產(chǎn)商審核程序 ? 從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 ? 生產(chǎn)商的變更管理要求 生產(chǎn)商管理 52 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (局令第 9號(hào) ) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的 購(gòu)入 、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 ? 超標(biāo)結(jié)果：是指超過檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的有效的報(bào)告值。 ? 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時(shí)間。 88 接受標(biāo)準(zhǔn) （ 2） ? 微生物污染 ? 培養(yǎng)皿或擦拭試驗(yàn) 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。（系統(tǒng)號(hào)： ） ? 容器清洗間 ，將原房間分為兩個(gè)區(qū)域（待清潔間 清潔間 ），從而進(jìn)行運(yùn)行驗(yàn)證和再驗(yàn)證。 ? 回收因子的計(jì)算是污染物（活性成分）的實(shí)際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實(shí)際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測(cè)量出的活性成分的量 90 工藝的再驗(yàn)證 進(jìn)行再驗(yàn)證是為了維持或恢復(fù)工藝驗(yàn)證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。 ? 如果設(shè)備 /設(shè)備組是通過在線清潔，那么對(duì)每個(gè)不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。 ? 有關(guān) ? 無(wú)關(guān) ?名稱： 物料號(hào)： 批號(hào)： 檢項(xiàng) 限度 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)方法編號(hào) 請(qǐng)優(yōu)先處理，盡快返還 可能原因 : 不正確設(shè)備 / 生產(chǎn)條件 ? 是 ? 否 ?技術(shù)缺陷 ? 是 ? 否 ?操作錯(cuò)誤 ? 是 ? 否 ?I P C 實(shí)驗(yàn) ? 是 ? 否 ?原輔料 ? ? 是 ? 否 ?生產(chǎn)存在已知偏差 ? 是 ? 否 ?不確定因素 ? 是