冠心病患者抗血小板藥物的低反應(yīng)性及個(gè)體化治療策略-文庫(kù)吧在線文庫(kù)
【正文】 ，致使纖維蛋白原在血小板相互聚集中不能發(fā)揮橋聯(lián)作用；刺激血小板腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi) cAMP(環(huán)磷腺苷酸 )增高，抑制血小板聚集；減少 TXA2的合成；穩(wěn)定血小板膜，抑制 ADP、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。但在多數(shù)情況下，理想的抗栓治療可能需要同時(shí)使用抗凝和抗血小板藥物，比如在急性冠脈綜合征時(shí)就需要抗凝和抗血小板治療。 血小板聚集 形成血栓 血流中的正常血小板 血小板粘附于損傷 的內(nèi)皮表面并被激活 血小板 內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮下腔 血小板粘附到內(nèi) 皮下腔 血小板血栓 血小板激活 抗血小板藥物的分類及機(jī)制 一、 環(huán)氧化酶抑制劑： 代表藥物為阿司匹林 (aspirin)。 氯吡格雷 (clopidogrel)： 氯吡格雷為抑制凝血因子 Ⅰ 與其受體 GPⅡ b/Ⅲ a糖蛋白復(fù)合物作用，它有選擇性的對(duì)前列地爾激活的血小板腺苷環(huán)化酶的抑制作用，但腺苷環(huán)化酶并不直接參與藥物作用過(guò)程， 其作用點(diǎn)可能位于 ADP受體或腺苷環(huán)化酶的催化亞基之間。替羅非班對(duì)各種刺激因素誘發(fā)的血小板聚集均有效，其抑制作用與劑量成正比。 Topol等研究目的是確定高危 PTCA患者使用阿昔單抗是否可以明顯減少急性閉塞的發(fā)生率。 IIb/IIIa 受體拮抗劑在年齡大于 70歲患者仍可減少死亡率或心肌梗死發(fā)病率，同時(shí)不增加出血并發(fā)癥。大范圍臨床研究顯示不良反應(yīng)發(fā)生率低。它具有較強(qiáng)的抗血小板活性，是氯吡格雷的 10～ 100倍，且受代謝影響較小。由于與 ADP受體是可逆性結(jié)合，所以需要每天兩次用藥。在條件允許的情況下，已接受裸金屬支架或藥物洗脫支架（ DES）的 STEMI患者，應(yīng)堅(jiān)持每日服用氯吡格雷 75 mg或普拉格雷 10 mg至少 1年。現(xiàn)行抗血小板治療指南仍是治療的基礎(chǔ)，但低反應(yīng)患者可考慮增加藥物劑量或更換藥物。 血小板功能檢測(cè)成為較理想的反應(yīng)血小板低反應(yīng)性的指標(biāo)。藥物間的相互作用也是引起 ALR不容忽視的重要因素之一。 (1).非血小板源性 TXA2產(chǎn)生過(guò)多： 達(dá)到臨床抗血栓效果需要抑制 95％以上 TXA2的形成。 基因多態(tài)性也是引起 ALR的主要原因。在中國(guó)漢族人群中， CY P2C19基因突變的類型主要是 CYP2C19*2。因此， 氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的形成受 CYP2C19基因型 的影響。因此，臨床醫(yī)生需根據(jù)臨床結(jié)果及時(shí)調(diào)整阿司匹林的用藥 劑量。 2020年 ACCF/AHA UA/NSTEMI指南推薦： ，應(yīng)給予 氯吡格雷 (IB)或 替格瑞洛 (IC)治療 (負(fù)荷量后每日維持量 ) 。 （ 1）采取個(gè)體化治療措施。 五、小結(jié) 阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用是預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病尤其是 PCI治療后不良心血管事件的不可缺少的方法。 冠心病患者進(jìn)行有效地控制血糖、降低體重、減輕胰島素抵抗 , 控制引起血小板活性增高的因素 ,可減少阿司匹林和氯吡格雷低反應(yīng)性的發(fā)生率。 P2Y12受體抑制劑的維持治療： 氯吡格雷75mg/日 (IB)或 替格瑞洛 90mg一天 2次 (IB)，至少 12個(gè)月。 (2)聯(lián)合使用 GPⅡb/ Ⅲa 受體拮抗劑，可加強(qiáng)抗血小板作用 , 進(jìn)一步阻斷血小板活化、黏附、聚集的最后通路。 多變量分析顯示 CYP2C19*2等位基因攜帶者具有 更高的血小板指數(shù)水平。 Mega 、 Kim等分析了數(shù)個(gè)研究的結(jié)果顯示 ,發(fā)現(xiàn)攜帶至少一個(gè) CYP2C19 *2等位基因的患者比沒(méi)有攜帶此基因型的患者氯吡格雷代謝率較低， 血小板聚集率較高，且在弱代謝、中間代謝、強(qiáng)代謝者中存在明顯的梯 度效應(yīng)。最 主要的突變體是 CYP2C19G681A，即 CYP2C19*2。 (2).內(nèi)源性血小板聚集誘導(dǎo)劑生成增加 ： 在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，活性自由基催化 AA氧化產(chǎn)生 8異前列素 F2(8isoPGF2)，可以與 TXA／ PGH2受體相互作用，誘導(dǎo)血小板聚集和血管平滑肌細(xì)胞收縮，引起 ALR。 Gurbel等發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷 600mg/d與300mg／ d相比，前者發(fā)生低反應(yīng)性的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于后者 (8％和 28％， P)?！?A=服藥前血小板聚集率 (Apre)一服藥后血小板聚集率 (Apost)。 血管完全閉塞 血管未完全閉塞 然而，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)化阿司匹林和氯吡格雷治療的患者中大約有 l％一 45％ 仍發(fā)生心血管事件。 2020年公布的 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南建議，新型抗血小板藥物普拉格雷（ NSTEACS： Ⅱ a/B； STEMI： Ⅰ /B）和替格瑞洛（均為 Ⅰ /B）獲得推薦。361(24):231829）。替格瑞洛通過(guò)防止血液中血小板結(jié)塊的形成來(lái)預(yù)防血栓 ,從而有助于減少再次心血管事件的危險(xiǎn)。 PLATO研究同樣也表明 ：與氯吡格雷相比， 替格瑞洛（或稱替卡格雷）能顯著降低 ACS患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且嚴(yán)重出血的發(fā)生率沒(méi)有增加。比阿司匹林或噻吩吡啶抑制血小板聚集更有力。 拉米非班 (lamifiban)： 拉米非班通過(guò)與血小板膜上的糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn)，使血小板糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受體不能與凝血因子 Ⅰ 結(jié)合，
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