【正文】 藥品生產(chǎn)申請。全面質(zhì)量管理（Total Quality Managemant）起源于美國，生根于日本，自改革開放以來引入我國，目前已經(jīng)成為全球通用的質(zhì)量管理模式。這樣一些做法正確嗎？錯。通過藥品GMP認(rèn)證，企業(yè)對質(zhì)量管理工作仍要長抓不懈，是嗎？對。GMP硬件工程建設(shè)是一個專業(yè)技術(shù)要求高、政策性強、牽涉面廣、資金投放量大的系統(tǒng)工程。買來進口的設(shè)備，建一座新廠房，再準(zhǔn)備一套完整的軟件，就能通過GMP認(rèn)證？錯。當(dāng)生產(chǎn)過程出現(xiàn)嚴(yán)重偏差時，QA人員有足夠依據(jù)認(rèn)定這種偏差直接會影響產(chǎn)品質(zhì)量時，即使產(chǎn)品檢驗是合格的，也可以判定產(chǎn)品為不合格，不予放行。GMP認(rèn)證過程中設(shè)計和施工之間是怎樣的關(guān)系？答：一些企業(yè)在GMP工程建造或改造設(shè)計時，十分努力和認(rèn)真，仔細(xì)調(diào)研，精心籌劃，又是請專家論證，又是讓醫(yī)藥工程設(shè)計單位鑒定，但卻常常忽略了具體施工時出現(xiàn)的各種問題，從而造成巨大浪費或為認(rèn)證達(dá)標(biāo)工作留下隱患。所有制藥企業(yè)都必須通過GMP認(rèn)證后才能取得藥品生產(chǎn)資格企業(yè)通過認(rèn)證后在藥品生產(chǎn)全過程必須按照的要求進行實施并且定期接受藥監(jiān)部門的復(fù)檢。企業(yè)必須根據(jù)《規(guī)范》要求，結(jié)合本企業(yè)實際情況，對廠房及設(shè)備等主要硬件設(shè)施進行系統(tǒng)的新建和改造。只有做到了“事事有人管、事事有標(biāo)準(zhǔn)、事事有記錄、事事有檢查”，企業(yè)的文件系統(tǒng)才真正做到了位。GMP是體現(xiàn)“全員參與”“全過程參與”和“全面參與”的全面質(zhì)量管理理念在制藥企業(yè)的具體運用?，F(xiàn)實中,為了通過認(rèn)證,不少企業(yè)不惜重金購買了先進的儀器和設(shè)備,真正具備了現(xiàn)代化的廠房設(shè)施。尤其應(yīng)該注意的是,GMP文件的完善就如同制藥設(shè)備的不斷更新,人員素質(zhì)的不斷提高一樣,同樣是一個持續(xù)改進的動態(tài)過程,需要全員堅持不懈的努力,在強有力地執(zhí)行的前提下不斷查找問題,才能逐步加以完善。目前,隨著GMP管理的逐步深入,大部分制藥企業(yè)的硬件、軟件建設(shè)已初具規(guī)模,如何保證在動態(tài)發(fā)展中,始終保持GMP管理的有效性,并取得良好的效果,驗證工作成為持續(xù)改進,并確保各項指標(biāo)可控并重復(fù)再現(xiàn)的有效手段［4］?？諝鉂崈舳炔荒馨匆蟊O(jiān)測等。如果每個制藥生產(chǎn)企業(yè)都能本著科學(xué)、認(rèn)真、對用戶負(fù)責(zé)的態(tài)度進行生產(chǎn)和質(zhì)量管理,就能夠減少生產(chǎn)過程中的差錯和損失,保證產(chǎn)品質(zhì)量,企業(yè)就能沿著健康的軌道進行發(fā)展,我國的制藥企業(yè)才能真正走出國門,走向世界。（4）上次藥品GMP認(rèn)證以來的主要變更情況簡述上次認(rèn)證檢查后關(guān)鍵人員、設(shè)備設(shè)施、品種的變更情況。3．人員（1）包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機構(gòu)圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機構(gòu)圖；（2）企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的數(shù)量及資歷；（3）質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運等各部門的員工數(shù)。（3）本次藥品GMP認(rèn)證申請的范圍①列出本次申請藥品GMP認(rèn)證的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊批準(zhǔn)文件的復(fù)印件；②最近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況，并附相關(guān)的藥品GMP證書）?？傊?要使企業(yè)自覺地嚴(yán)格按照GMP的要求去做,除了具有完善的監(jiān)督和管理制度外,更重要的是提高人們對實施GMP重要性的認(rèn)識,建立健康的GMP實施環(huán)境,提高我國GMP實施水平。有的企業(yè)生產(chǎn)中可以不開空調(diào)。認(rèn)證時,企業(yè)為了減少麻煩,選擇最好的設(shè)備作為認(rèn)證設(shè)備,但一些仍在使用的傳統(tǒng)設(shè)備被“請出”了認(rèn)證現(xiàn)場,當(dāng)然也不會見到這些設(shè)備的驗證材料,這種行為完全違背了GMP認(rèn)證的初衷。企業(yè)要制定一套科學(xué)完善的GMP文件,是需要花大量的時間和精力才能完成,一套完備的GMP文件對企業(yè)管理和產(chǎn)品質(zhì)量起著非常重要的作用。企業(yè)發(fā)展,以人為本,只有一流的人才,才有一流的企業(yè),充分認(rèn)識到員工素質(zhì)的提高對企業(yè)發(fā)展的重要性,制定切實可行的員工培訓(xùn)計劃,并形成制度長期堅持下去,使員工明白應(yīng)該做什么,應(yīng)該怎么做,達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)等,只有這樣,才能夠為企業(yè)進入規(guī)范化的管理打下堅實的基礎(chǔ)。下面從人員、文件制定、驗證以及實施過程四個方面闡述GMP認(rèn)證中存在的問題。 藥品生產(chǎn)企業(yè)在硬件達(dá)到《規(guī)范》要求的基礎(chǔ)上，應(yīng)特別注意文件系統(tǒng)的建立，因為文件系統(tǒng)從根本上反映出一個企業(yè)生產(chǎn)全過程的管理和調(diào)控水平，而且軟件的完善也可以彌補硬件上的缺憾和不足。通過培訓(xùn)使企業(yè)員工明確實施GMP的目的和意義，提高對GMP認(rèn)證必要性、緊迫性、可行性的認(rèn)識，掌握GMP認(rèn)證條款的具體要求，使各崗位、各工序規(guī)范操作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。因此為了確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量我國正大力推行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,它是保證藥品質(zhì)量的法規(guī)所有制藥企業(yè)都應(yīng)該和必須遵照GMP的規(guī)定進行實施。其實，藥品GMP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)也不是天外來客或憑空杜撰出來的，沒有眾多醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理經(jīng)驗歸納總結(jié)和積累，它也不可能形成、產(chǎn)生和發(fā)展。GMP規(guī)范的建立就是在原有“質(zhì)量檢驗”的基礎(chǔ)上提出了“質(zhì)量保證”的概念，同時也增加了除“質(zhì)量檢驗”外，還有“質(zhì)量監(jiān)督（QA）”，這兩者都是“質(zhì)量保證”不可或缺的內(nèi)容。根據(jù)工程投資分析：潔凈室長寬高各向外延伸一米，工程造價將增加20％，空調(diào)投資占總投資的30％，潔凈室每提高一個凈化級別，空調(diào)凈化投資費用將增加35％，運行費用將增加40％以上，這就意味著今后的生產(chǎn)成本也將同步增長。企業(yè)要使自己的產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國內(nèi)或國際領(lǐng)先水平，在激烈的市場競爭中立于不敗之地，應(yīng)該把認(rèn)證工作作為質(zhì)量管理工作的一個起點，對質(zhì)量管理工作仍要長抓不懈。這種觀點與社會主義市場經(jīng)濟理論、現(xiàn)代企業(yè)管理基本原理和藥品GMP認(rèn)證工作的科學(xué)性、長期性和艱巨性格格不入。GMP培訓(xùn)要有計劃、有實施、有考核、有記錄地進行，從而保證通過培訓(xùn)達(dá)到提高整體人員素質(zhì)及技術(shù)水平的目的。是當(dāng)今國際社會通行的藥品生產(chǎn)必須實施的一種制度，是把藥品生產(chǎn)全過程中發(fā)生的差錯、混藥及各種污染的可能性降至最低程度的必要條件和最可靠的辦法。五、體外診斷試劑、中藥飲片、藥用輔料、醫(yī)用氧氣、藥用空心膠囊等生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按GMP要求組織生產(chǎn)，其認(rèn)證管理規(guī)定另行通知。GMP是專用性、強制性標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)國家或地區(qū)的GMP具有法律效力，它的實施具有強制性，其所規(guī)定內(nèi)容不得增刪。藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括： a)空氣凈化系統(tǒng) b)工藝用水及其變更 c)設(shè)備清洗d)主要原輔材料變更e)滅菌設(shè)備和藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。對審批結(jié)果為“合格”的藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間)，由國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)《藥品GMP證書》，并予以公告。被檢查單位可安排有關(guān)人員參加。醫(yī)藥局認(rèn)證中心負(fù)責(zé)組織GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查，并根據(jù)被檢查單位情況派員參加，監(jiān)督、協(xié)調(diào)檢查方案的實施，協(xié)助組長草擬檢查報告。制定現(xiàn)場檢查方案對通過資料審查的單位，應(yīng)制定現(xiàn)場檢查方案，并在資料審查通過之日起20個工作日內(nèi)組織現(xiàn)場檢查。職責(zé)與權(quán)限國家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國藥品GMP認(rèn)證工作。GMP是一部體現(xiàn)質(zhì)量管理和質(zhì)量保證新概念的國際GMP，其特點體現(xiàn)在它是結(jié)合 ISO9000~9004標(biāo)準(zhǔn)系列修改而成的標(biāo)準(zhǔn)。典型缺陷及分析1企業(yè)的操作規(guī)程中，未明確規(guī)定純化水和注射用水的微生物污染大道警戒限度和糾偏限度后，如何進行處理的內(nèi)容。原水是企業(yè)自制飲用水的水源。企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品工藝特性采用哪種方式，需要通過其驗證數(shù)據(jù)和連續(xù)監(jiān)測的數(shù)據(jù)來證明水系統(tǒng)運行方式符合要求。條款解讀 略 檢查要點查看水系統(tǒng)設(shè)計確認(rèn)報告，查看純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕；現(xiàn)場檢查結(jié)合檢查濾器檔案，確認(rèn)儲罐的通風(fēng)口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；查看工藝用水分配管理圖，同時現(xiàn)場查看管道是否存在死角、盲管。，制備工藝用水的原水是否符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)； ：，內(nèi)表面是否光滑，頂部宜安裝清洗噴淋裝置； ，通氣口是否安裝有疏水性過濾器； ； ：，以便系統(tǒng)在必要時完全排空； ； 。第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。純化水：非無菌藥品的配制溶劑或?qū)嶒炗盟?；可作為中藥注射劑現(xiàn)行《中華藥典》、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；非無菌藥品直接接觸藥品設(shè)備、器具和包裝材料最后一次清洗用水；注射劑、無菌原藥藥的精制；制備注射用水的水源。日常使用期間是否有日常校準(zhǔn)和檢查的要求，并按要求執(zhí)行。檢查要點結(jié)合校準(zhǔn)臺臺賬、設(shè)備日志等，查看企業(yè)是否使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器；檢查企業(yè)對失效、失準(zhǔn)的情況是否有偏差處理程序并認(rèn)真執(zhí)行，如發(fā)生，應(yīng)查前次檢驗合格后至發(fā)現(xiàn)偏差期間、偏差對藥品質(zhì)量的影響。第九十三條 衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期?！碧岢鰧π?zhǔn)所使用的標(biāo)準(zhǔn)計量器具需進行溯源的要求，企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定校準(zhǔn)管理規(guī)程，并付諸實施。條款解讀進一步明確校準(zhǔn)工作的目的性，即確保數(shù)據(jù)可靠。校準(zhǔn)人員應(yīng)進行培訓(xùn)，并取得資格證書。校準(zhǔn)也可確定其他計量特征，如影響量的作用。條款解讀按照工業(yè)管道基本識別色進行標(biāo)識：水艷綠色；水蒸氣大紅色；空氣淺灰色；氣體中黃色；酸或堿紫色；可燃?xì)怏w棕色；氧淡藍(lán)色；其他液體黑色。典型缺陷及分析生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識內(nèi)容不完整，沒有完全包括設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識應(yīng)當(dāng)標(biāo)示的全部情況，如設(shè)備運行狀態(tài)標(biāo)識，生產(chǎn)過程中已清潔、待清潔、維修狀態(tài)標(biāo)識；或公用工程設(shè)備、固定管道設(shè)施的狀態(tài)標(biāo)識；測量、檢驗設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識；特殊產(chǎn)品、過程設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識及特殊狀態(tài)的設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識。檢查要點企業(yè)用于藥品生產(chǎn)及檢驗的設(shè)備和儀器是否建立了使用日志，并依照時間順序連續(xù)記錄設(shè)備使用、清潔、維護和維修等信息，是否具有追溯性；日志內(nèi)容是否全面，應(yīng)包括設(shè)備和儀器的使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等內(nèi)容；檢查時應(yīng)關(guān)注檢驗儀器設(shè)備的使用日志，如儀器的光源更換、色譜柱更換等是否有記錄。檢查要點已清潔的生產(chǎn)設(shè)備、容器具等的存放條件應(yīng)當(dāng)符合本條款相關(guān)要求，避免被再次污染的可能；清潔規(guī)程中應(yīng)要求設(shè)備清潔后規(guī)定的條件下干燥。必要時，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前允許的最長間隔時限。條款解讀明確生產(chǎn)設(shè)備使用的基本原則，結(jié)合設(shè)備相關(guān)參數(shù)的要求，保持生產(chǎn)設(shè)備持續(xù)處于明確的狀態(tài)?？诜腆w制劑包裝瓶裝連線設(shè)備，在數(shù)粒機因數(shù)粒不準(zhǔn)確，對其控制面板進行了更換后，沒有對數(shù)粒機進行再確認(rèn)。查看是否有變更預(yù)防維護計劃的情形，如有，則進一步查看變更是否按相關(guān)程序執(zhí)行。典型缺陷及分析檢查現(xiàn)場，發(fā)現(xiàn)設(shè)備維護或維修后，拆卸下的廢棄零部件，沒有及時清理，易導(dǎo)致掉入物料的風(fēng)險。典型缺陷及分析未建立生產(chǎn)模具的管理規(guī)程。檢查要點企業(yè)通過對設(shè)備結(jié)構(gòu)的分析，并結(jié)合設(shè)備供應(yīng)商建議，確認(rèn)需要使用食品級或級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒┑脑O(shè)備位置；檢查設(shè)備使用的潤滑劑或冷卻劑是否有污染產(chǎn)品的風(fēng)險?？疾烨逑?、清潔設(shè)備應(yīng)當(dāng)具備自清洗、自清潔功能；清洗設(shè)備排水管口不能產(chǎn)生污水返流或濁氣返流。檢查檢測儀器檢定結(jié)果，其量程及精度能滿足產(chǎn)品質(zhì)量檢測的要求。典型缺陷及分析生產(chǎn)設(shè)備表面有污澤，清潔不到位。條款解讀用于藥品的生產(chǎn)設(shè)備及物料傳輸管路的選擇應(yīng)易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染，設(shè)計和選用時應(yīng)能滿足以下要求：結(jié)構(gòu)簡單，需要清洗和滅菌的零部件要易于拆裝，不便于拆裝的設(shè)備要設(shè)清洗口。企業(yè)應(yīng)建立、保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄，應(yīng)尤其關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量、工藝參數(shù)、產(chǎn)率、可能引入污染的設(shè)備。檢查要點設(shè)備保障部門制定的設(shè)備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)范、內(nèi)容全面并具有可操作性；操作記錄應(yīng)當(dāng)清晰、準(zhǔn)確、及時，記錄保存完整。、消毒或滅菌的方法和周期，不能移動的設(shè)備是否有在線清洗的設(shè)施。在相關(guān)設(shè)備設(shè)計、選型和安裝要求的基礎(chǔ)上，根據(jù)基本原則重新進行組織，系統(tǒng)闡述設(shè)備管理的目的。第一篇：新版GMP認(rèn)證設(shè)備篇解析藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南第五章 設(shè)備檢查核心藥品GMP的目的及基本要求是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。設(shè)備項目負(fù)責(zé)人員依據(jù)用戶需求文件進行設(shè)備調(diào)研、選型，并轉(zhuǎn)化成符合相關(guān)設(shè)備技術(shù)語言的技術(shù)要求，其中對關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)做詳細(xì)、明確的描述，并用于設(shè)備設(shè)計、制造、安裝、調(diào)試、驗收的合同技術(shù)文件。根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，查看設(shè)備是否具備必要的密封性、空氣過濾設(shè)施等。按照所制定的設(shè)備操作、清潔、維護和維修的SMP(標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程)、SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）嚴(yán)格執(zhí)行，同時也要建立相應(yīng)的SOR（標(biāo)準(zhǔn)操作記錄），使清潔、維護、維修的實際執(zhí)行情況得以充分的反映，使相關(guān)記錄正真起到確認(rèn)和可追溯的作用。檢查要點設(shè)備保障部門應(yīng)為每臺設(shè)備建立設(shè)備檔案，并且每臺設(shè)備的編號唯一。第二節(jié) 設(shè)計和安裝第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品，或向藥品中釋放物質(zhì)。檢查企業(yè)是否制定相關(guān)文件，文件是否包括如生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計對藥品質(zhì)量影響的分析、用戶需求的確定、設(shè)備安裝等。結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝參數(shù)的管理要求，檢查計量器具是否具有適當(dāng)?shù)木群秃线m的測量范圍。檢查要點車間清洗和清潔設(shè)備的使用應(yīng)當(dāng)避免給藥品生產(chǎn)帶來污染。級別相當(dāng)?shù)暮x是指擬使用潤滑劑沒有明確標(biāo)明符合食用級要求，企業(yè)應(yīng)進行評估以證明其與食品級相當(dāng)。應(yīng)設(shè)有專人專柜，查看相關(guān)記錄。維修中排出的制冷劑、潤滑油、酸堿液、粉塵及其廢棄物不應(yīng)對生產(chǎn)環(huán)境造成污染?，F(xiàn)場查看車間設(shè)備運行狀態(tài)，是否完好，是否正常運行。典型缺陷及分析對維護、維修造成相應(yīng)的偏差分析不夠，或未按照變更控制程序執(zhí)行。第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)過的參數(shù)范圍內(nèi)使用。條款解讀本條款細(xì)化設(shè)備清潔操作規(guī)程的要求，如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。條款解讀明確設(shè)備清洗后存放的環(huán)境條件，目的在于防止設(shè)備清