xxxx04李忠德--中國gmp修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理(存儲版)
【正文】 中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。 關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動化系統(tǒng)（過氧化氫）， RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑） 綜合對比表 傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計中需考慮的問題 問題 傳統(tǒng)潔凈室 （單向流系統(tǒng)和垂簾） 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng) （ RABS） 隔離器系統(tǒng) 隔離程度 隔離器設(shè)備可能較為昂貴 作為參考點 可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室 需要新部件 嚴(yán)重受人員影響 污染的風(fēng)險取決于潔凈服和人員的行為 對有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多 作為參考點 有些公司幾乎沒有隔離器 有危險的新產(chǎn)品采用隔離器 可能更具有優(yōu)勢 有害產(chǎn)品的密閉可能性 無 學(xué)習(xí)曲線問題（熟能生巧）導(dǎo)致初期成本增加和啟動時間延長。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作的方式完成，也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成。具有西林瓶缺塞和移塞探測及剔除裝置， A級空氣保護(hù) 軋蓋設(shè)置在 B級區(qū)條件： 氣相過氧化氫（ VHP） 穿著完好的潔凈工作服，小心的走路， 104個 /s 操作人員四周的微粒產(chǎn)生對潔凈區(qū)的影響 經(jīng)過 3分鐘（ 180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達(dá)到180 1 104=1800000個。第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。人員舒適度 20～ 50% 對于無菌區(qū)， HVAC需全風(fēng)量連續(xù)運(yùn)行 對于無菌區(qū)而言，氣流流型與換氣次數(shù)同樣重要（軟件模擬） （七）無菌室消防設(shè)施問題探討 氣鎖間互鎖門緊急情況下應(yīng)有解鎖功能。A 級：流速控制 177。對隔斷和吊頂而言， 35pa壓差需要考慮結(jié)構(gòu)的密封和穩(wěn)定問題。人員舒適 18～ 22℃ （與操作強(qiáng)度及潔凈服厚度有關(guān)） B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。第十九條 潔凈區(qū)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。經(jīng)過 18秒后，該空間將含有 18 104=180000個微粒，此時每立方英尺空間含有的微粒數(shù) =180000/18ft3=10000個，也即10000級。穿普通衣服走路， 105個 /s 紫外隧道 無單向流要求，但應(yīng)當(dāng)有空氣流速的限值且是合理的。軋蓋人員單獨(dú)更衣 ②根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在 C級或 D級背景下的 A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行了， A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合 A級的靜態(tài)要求。接受度和使用率越來越高。 一旦完全投入運(yùn)行能力更強(qiáng) 作為參考點 去污染操作需要增加額外的部件 人工 生產(chǎn)有害產(chǎn)品時隔離器提高了操作人員的安全性 使用殺孢子劑通過自動化程序進(jìn)行可重現(xiàn)的去污染操作 易于從之前運(yùn)行模式轉(zhuǎn)換 較長的時間周期是其內(nèi)在要求的反映而不是存在任何無法克服的技術(shù)障礙 運(yùn)行成本 設(shè)備更為復(fù)雜 關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。有些工藝可能需要偶爾開門干預(yù)操作，因為這種情況增加了對產(chǎn)品的風(fēng)險，所以要求采用如下措施來維持 RABS保護(hù)的理念： 規(guī)定在開門干預(yù)操作后對非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒墑e消毒。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對這些部件進(jìn)行滅菌，并通過適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎?RTP）送至 RABS中，且在生產(chǎn)前無菌組裝。 輔料、活性成分 穿和脫工作服區(qū)域分開 金屬微粒 任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域 質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過程 潔凈區(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。微生物監(jiān)測 中國醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合工程有限公司 中國 GMP修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理念 李忠德 ?本次技術(shù)交流，主要包括以下方面： ?Ⅰ 、中國 GMP修訂與實施 ?一、 1988版 GMP ?二、 1998版 GMP ?三、 2023版 GMP ?Ⅱ 、無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理念 ?一、無菌生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求 ?二、無菌藥品工藝設(shè)計風(fēng)險及其控制方法 ?三、無菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計中新理念 ?Ⅰ 、中國 GMP修訂與實施 ?一、 1988版 GMP ?1988年 3月，國家衛(wèi)生部正式頒布了我國首部《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 。潔凈等級 質(zhì)量源于設(shè)計 產(chǎn)品 /容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域 微生物污染 污染物來源及降低風(fēng)險的方法 污染 類型 舉例 來源（舉例） 降低風(fēng)險的方法 （消除污染或稀釋通風(fēng)） 非活性 (微粒 ) 與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌 設(shè)備、工具 濕的設(shè)備更換組件，濕的容器 /膠塞暴露的一段時間后 限定設(shè)備組件清洗后到開始滅菌的時間等。硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)：在無菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實現(xiàn)完全物理隔離。對與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進(jìn)行在線滅菌（ SIP）。 隔離器分類 圖 3：正壓密閉型隔離器 圖 4：正壓開放式隔離器 圖 5：負(fù)壓密閉型隔離器 （七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較 傳統(tǒng)型無菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無菌操作人員的操作同處一個潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用 A級層流保護(hù)。成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室。涉及更多項目元素和供應(yīng)商 典型的為 6至 9個月，但可能因去污染程序開發(fā)和驗證而更長 已知的設(shè)備實體 可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定 更遠(yuǎn)離關(guān)鍵區(qū)域 因可實現(xiàn)完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風(fēng)險更
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