【正文】 ? 藥效不變 ? 藥效增強(qiáng) ? 藥效降低 ? 產(chǎn)生新藥效 ? 活性構(gòu)象的研究 ? 改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥 合環(huán)和開環(huán) 氧 氟 沙 星 O f l o x a c i n培 氟 沙 星 P e f l o x a c i nNOC O O HFNNH3COC H3NOC O O HFNNH3C作用增強(qiáng) 合環(huán)和開環(huán) OON ( C2H5)2OOON ( C2H5)2O奧 昔 拉 定 O x e l a d i n噴 托 維 林 P e n t o x y v e r i n e止 咳 合環(huán)和開環(huán) C HO HC HN H C H 3C H 3OHNH 3 CE p h e d r i n e芬 美 曲 秦 P h e n m e t r a z i n e食 欲 抑 制 劑 合環(huán)和開環(huán) C y c l o g u a n i l ( a n t i m a l a r i a l )P r o g u a n i l ( a n t i m a l a r i a l )N H N HN HC lH N N HC H 3H 3 CNNH 2 NC lNC H 3H 3 CN H 2氯胍 前藥 環(huán)氯胍 大基團(tuán)的引入、去除或置換 ? 引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化 , 甚至造成作用翻轉(zhuǎn) ? 在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位 ? 將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用 ? 引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布 引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化 P r o p a n t h e l i n e b r o m i d e 溴 丙 胺 太 林A c e t y l c h o l i n eOC O O C H2C H2N+( C3H7)2C H3C H3C O O C H2C H2N+( C H3)3D i p h e n h y d r a m i n e 苯 海 拉 明H i s t a m i n eC H O C H2C H2N ( C H3)2H NNN H2 引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化 P r o p r a n o l o l 普 萘 洛 爾I s o p r e n a l i n eOO HN H C H ( C H3)2H OH OO HN H C H ( C H3)2M o x i s y l y t e 莫 西 賽 利N o r e p i n e p h r i n eH3CC H3C O OOC H ( C H3)2N ( C H3)2H OH OO HN H2 在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)， 可穩(wěn)定易變部位 O x a c i l l i nM e t h i c i l l i n,NOC H3O C H3O C H3R =NSC H3C H3C O O HHNORO甲 氧 西 林 苯 唑 西 林 在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)， 可穩(wěn)定易變部位 OH O HH OC O O H1 5P G E 21 5OH 3 C O HH OC O O C H 3 在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)， 可穩(wěn)定易變部位 HNO HC H 3C H 3HNO HC H 3H OH OA d r e n a l i n e E p h e d r i n e 將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用 C H3N H C O C H2N ( C2H5)2C O O C H3C H3N H C O C H2N ( C2H5)2C lT o l i c a i n e 托 利 卡 因 B u t a n i l i c a i n e 丁 氯 卡 因C H3N H C O C H2N ( C2H5)2C H3L i d o c a i n e 利 多 卡 因中樞積蓄致驚 將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用 C l S O2N H C N H C3H7OH3C S O2N H C N H C4H9OC h l o r p r o p a m i d e 氯 磺 丙 脲 t1 / 2= 3 3 hT o l b u t a m i d e 甲 磺 丁 脲 t1 / 2= 5 . 5 h 引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布 NSC H2C H N ( C H3)2C H3NSC H2C H N+( C H3)3C H3P r o m e t h a z i n e 異 丙 嗪 T h i a z i n a m i u m 噻 丙 胺抗 過(guò) 敏 支 氣 管 擴(kuò) 張 限制藥物分布可改變藥物的作用范圍 S u c c i n y l s u l f a t h i a z o l e 琥 珀 磺 胺 噻 唑P h t h a l y l s u l f a c e t a m i d e 酞 磺 醋 胺C O N H S O2N HH O O CSNH O O C C O N H S O2N H C O C H3 限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用 ? u r i n e b i l e b i l eC5H1 1 + + +C4H9 + + + + + +C3H7 + + + + + C2H5 + + + +C H3 + + + H + + + R A B( B )( A )IIO C H C O O HC H3N H C OC H3N H C OIRNOIIC H C O O N aR 改變基團(tuán)的電性 ? 誘導(dǎo)效應(yīng) ? 由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力 ? 共軛效應(yīng) ? 分子中存在的 ?－ ?共軛或 p－ ?共軛，由于電子的。 NH。 ? 蛇毒或水蛭素中含有 RGD的線形或環(huán)狀肽，是阻斷 IIb/IIIa受體活化從而抑制血小板聚集的藥效團(tuán)。OCOC H2C H CC H2OOs u b s t r a t e( R ) 2 b e n z y l s u c c i n i c a c i d Hypothetical binding of inhibitors to ACE Z n+ +S1S139。H O O HNNOP1P139。A s p 2 5 A s p 2 5 39。通過(guò)分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來(lái)預(yù)測(cè)未知物的代謝模式 毒性的預(yù)測(cè) ? 基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來(lái)預(yù)測(cè)未知物的毒性。 ? 用一系列“基于知識(shí)的濾片”對(duì)虛擬庫(kù)“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。 ? 應(yīng)與 hit 相區(qū)別 Lead pounds ? A lead is a representative of a pound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokiics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program. 藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ) ? 分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ) ? 分子的 多樣性（ diversity） 是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ) ? 分子的 互補(bǔ)性（ plementarity） 是分子識(shí)別和受體 配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力 ? 分子的 相似性（ similarity） 在不同的層次上有不同的含義 先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)物優(yōu)化 互補(bǔ)性 相似性 多樣性 包容性 反相似性 不相似性 Lead discovery ? 分子的多樣性 ? 天然生物活性物質(zhì) ? 組合化學(xué) ? 組合生物合成和組合生物催化 ? 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物 ? 虛擬篩選 ? 分子的互補(bǔ)性 ? 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì) ? 反義寡核苷酸 Lead discovery and optimization ? 分子的相似性 ? 基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì) ? 過(guò)渡態(tài)類似物 ? 肽模擬物 ? 生物電子等排置換 ? 類似物變換 ? 藥物合成的中間體 ? 基于代謝轉(zhuǎn)化 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛 ? 植物 ? 動(dòng)物 ? 微生物 ? 海洋生物 ? 礦物 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn) ? 新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性） ? 獨(dú)特的藥理活性 ? 資源有限及地域性差異 ? 有效成分含量很低 ? 大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 青蒿素 青蒿素 Artemisinin 黃花蒿 Artemisia annula 蒿甲醚 Artemether OOOOOOOOOO C H 3生物利用度較低 復(fù)發(fā)率高 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 喜樹堿 羥基喜樹堿 Hydroxycamptothecin 喜樹 Camptotheca acuminata 拓?fù)涮婵? Topotecan NNOOOO HH ONNOOOO HH ON ( C H 3 ) 2水溶性較差，毒性大 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 紫杉醇 紫杉醇 Taxol 紅豆杉 Taxus 紫杉特爾 Taxotere OA c OH OO C O C 6 H 5O HOA c OOOHNO HOOA c OH OO C O C 6 H 5O HOH OOOHNO HOO 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 局麻藥 可卡因 Cocaine 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 普魯卡因 Procaine NOOOOHH 2 NOON 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 抗生素類 天然抗生素 微生物培養(yǎng)液 半合成抗生素 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 他汀類降脂藥 美伐他汀 Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀 Simvastatin 普伐他汀 Pravastatin 桔青霉菌等 Penicillium citrinum 氟伐他汀 Fluvastatin O HC O O HH OHR 3