【正文】 NSC H3C H3C O O HHNORO甲 氧 西 林 苯 唑 西 林 在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團， 可穩(wěn)定易變部位 OH O HH OC O O H1 5P G E 21 5OH 3 C O HH OC O O C H 3 在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團， 可穩(wěn)定易變部位 HNO HC H 3C H 3HNO HC H 3H OH OA d r e n a l i n e E p h e d r i n e 將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用 C H3N H C O C H2N ( C2H5)2C O O C H3C H3N H C O C H2N ( C2H5)2C lT o l i c a i n e 托 利 卡 因 B u t a n i l i c a i n e 丁 氯 卡 因C H3N H C O C H2N ( C2H5)2C H3L i d o c a i n e 利 多 卡 因中樞積蓄致驚 將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用 C l S O2N H C N H C3H7OH3C S O2N H C N H C4H9OC h l o r p r o p a m i d e 氯 磺 丙 脲 t1 / 2= 3 3 hT o l b u t a m i d e 甲 磺 丁 脲 t1 / 2= 5 . 5 h 引入極性或離子性基團，可限制藥物分布 NSC H2C H N ( C H3)2C H3NSC H2C H N+( C H3)3C H3P r o m e t h a z i n e 異 丙 嗪 T h i a z i n a m i u m 噻 丙 胺抗 過 敏 支 氣 管 擴 張 限制藥物分布可改變藥物的作用范圍 S u c c i n y l s u l f a t h i a z o l e 琥 珀 磺 胺 噻 唑P h t h a l y l s u l f a c e t a m i d e 酞 磺 醋 胺C O N H S O2N HH O O CSNH O O C C O N H S O2N H C O C H3 限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用 ? u r i n e b i l e b i l eC5H1 1 + + +C4H9 + + + + + +C3H7 + + + + + C2H5 + + + +C H3 + + + H + + + R A B( B )( A )IIO C H C O O HC H3N H C OC H3N H C OIRNOIIC H C O O N aR 改變基團的電性 ? 誘導效應 ? 由于元素電負性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力 ? 共軛效應 ? 分子中存在的 ?－ ?共軛或 p－ ?共軛，由于電子的。 ? 插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應性）。 CH ? IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) ? V: CH=CH S O NH (in aromatic ring) 生物電子等排 Bioisosterism ? 70180。 NH2。 IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑 H 2 N NHN HN HNHOOHNNHOOC O O HH 2 NN HHNONOO C O O HRGD Sibrofiban Roxifiban H 2 NN HNONHOH NO C H 3OOO C H 3 生物電子等排 Bioisosterism ? 1919, Langmuir，無機化學 ? 原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團，叫做電子等排體 Isosteres，或譯同電異素物 ? 同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處 N2?CO, N2O?CO2, NO3?CO32 生物電子等排 Bioisosterism ? 1921, H252。 s, phosphorothioate linkage Peptide Nucleic Acids (PNA) OOOPOBOOPOBOBOO OO O D N ANHN HNNHNBNBO OO OBOHNOP N A small interfering RNAs (siRNAs) ITALIC, 2’ Omethylribose Lead discovery and optimization ? 分子的相似性 ? 基于內(nèi)源性配體分子的藥物設計 ? 過渡態(tài)類似物 ? 肽模擬物 ? 生物電子等排置換 ? 類似物變換 ? 藥物合成的中間體 ? 基于代謝轉(zhuǎn)化 從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導物 ? 酶反應過程：酶抑制劑 ? 酶結(jié)構(gòu) ? 底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu) ? ACEI、 COX GABAT、 MAO抑制劑等 ? 抗代謝物：酶抑制劑，致死合成 ? 與受體作用過程：激動劑或拮抗劑 ? 受體結(jié)構(gòu) ? 配體結(jié)構(gòu) ? 腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等 5－羥色胺受體激動劑 NHC H 2 C H 2 N R 1 R 2RNHC H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2H 3 C N H S O 2 C H 2腦內(nèi) 5HT水平降低會引起偏頭痛 變換結(jié)構(gòu)以提高對5HT1受體選擇性激動活性 5HT1激動劑舒馬普坦（ Sumatriptan）用于治療偏頭痛 NHC H 2 C H 2 N H 2H O H2受體拮抗劑類抗?jié)兯? ? 選定靶點－組胺 H2受體 確立研發(fā)目標－抑制胃酸分泌藥物 ? 建立動物篩選模型－麻醉兔灌胃 ? 從 H2受體天然激動劑－組胺入手，以其為先導結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化 H2受體拮抗劑類抗?jié)兯? 布 馬 立 胺 B u r i m a m i d e 口 服 無 效 選 擇 性 拮 抗 劑部 分 激 動 劑H N NHNSN H C H3H N NHNSN H2H N NNHN H2S+H N NS N H2N HH N NS N H2N HH N NHN N H2N HH N NN H2 H2受體拮抗劑類抗?jié)兯? 甲 硫 咪 特 M e t i a m i d e2 0 %f a v o r i n g f o r m f a v o r i n g f o r mf a v o r i n g f o r m4 0 %3 %8 0 %2 0 %6 . 8 06 . 2 57 . 2 55 . 9 06 . 8 0cbap K aHRSHNSN H C H3HNSN H C H3N H2H N NRN N HR+H N N HR H2受體拮抗劑類抗?jié)兯? 法 莫 替 丁 F a m o t i d i n e1 9 8 6雷 尼 替 丁 R a n i t i d i n e1 9 8 3西 咪 替 丁 C i m e t i d i n e1 9 7 6SN S O2N H2N H2SNNN H2H2NSHNC H N O2N H C H3O( C H3)2NH N NSHNN C NN H C H3H 3 C甲 硫 咪 特 M e t i a m i d e腎 損 傷 和 粒 細 胞 缺 乏 癥H N NSHNSN H C H3H 3 C 肽模擬物 ? 蛋白酶抑制劑 腎素的過渡態(tài)類似物抑制劑 羥基亞乙基等排體 HNNHR1O R2OHN a s p a r t a t e p r o t e a s eHNNHR1R2OHNH O O Ht e t r a h e d r o n a l t r a n s i t i o n s t a t eHNR1O H R2OHN H 2 NO HO H Oh y d r o x y e t h y l e n e i s o s t e r e s t a t i n e Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitors O H RNHO R O H OHNO HH y d r o x y l e t h y l e n e d i p e p t i d e i s o s t e r eS t a t i n eH y d r o x y e t h y l a m i n e d i p e p t i d e i s o s t e r eN H2RN H2OA m i n o s t a t i n eA m i n o e t h y l e n eO HOH y d r o x y e t h y l c a r b o n y lO H OO HO H OFPO HORP h o s p h o n i cD i h y d r o x y e t h y l e n e F l u o r o h y d r o x y e t h y l e n eS c i s s i l e b o n dO H RSO OH y d r o x y e t h y l e n e s u l f o n e Peptidomimetic HIV1 protease inhibitors 腺苷脫氨酶過渡態(tài)類似物抑制劑 NNNNN H 2核 糖H NNNN核 糖H 2 N O HH NNNNO核 糖腺 苷 脫 氨 酶s p s p2 3OO HO HH OH NNNNH C H 2 O HOO HO HH ONH NNNHO HOO HH ONH NNNHO H1,6二氫 6羥甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑 ? 血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb/IIIa受體結(jié)合。p e p t i d e i n h i b i t o rC C H2COOR2C H COC HNOOS C H2COOR2C H COC HNc a r b o x y a l k y l p r o l i n em e r c a p t