【正文】 brozil? 評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，? 應(yīng)用于臨床的約 30個(gè)。? 2023年 8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑?；钚暂^強(qiáng)，副作用較低毒性較低 洛伐他汀的理化性質(zhì)? 內(nèi)酯環(huán)能迅速 水解 –產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物–水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少體內(nèi)活化? lovastatin是前藥 – 在體內(nèi)水解為 β羥基酸衍生物， 成為羥甲戊二酰輔酶 A還原酶的有效抑制劑 洛伐他汀的代謝作用機(jī)制和臨床應(yīng)用? 當(dāng) HMGCoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。羥甲戊二酰輔酶 A還原酶作用部位代表藥物：洛伐他汀 lovastatin發(fā)現(xiàn)? 1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了 康帕定 （ pactin），即 美伐他汀 （mevastatin)– 抑制 HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固? 因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。脂蛋白（ Lipoproteins）? 乳糜微粒 （ Chylomicron CM）? 極低密度脂蛋白 （ Very Low Density Lipoprotein VLDL)? 低密度脂蛋白 （ Low Density Lipoprotein LDL)? 高密度脂蛋白 （ High Density Lipoprotein HDL)高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn)高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化高血脂的原因及其后果? 高脂血癥–血漿總膽固醇 –甘油三酯 mmol/L? 過度攝取或脂質(zhì)代謝失常? 加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素– 脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)? 心腦血管病 的主要病理基礎(chǔ) 調(diào)血脂的重要性? 超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。? 從毛花洋地黃的葉中提取得到。 ? 1814年， 接作用。 嗎多明 硝普鈉molsidomine sodium nitroprusside第六節(jié)第六節(jié) 強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥 cardiac agents強(qiáng)心藥簡(jiǎn)介? 亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力。? 也能治療哮喘、胃腸道痙攣（不常用）。? 一氧化氮（ NO）是一種重要的執(zhí)行信使作用的氣體分子。臨床用途及不良反應(yīng)? 第一個(gè)口服有效的 ACEI， 1981年在美國(guó)上市。? 存在于心肌細(xì)胞的電壓敏感性鉀通道被阻滯時(shí)，鉀離子外流速率減慢，使心律失常消失，恢復(fù)竇心律。? 缺點(diǎn)： 1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽、頭痛、偶有暈厥或猝死。? Ib類： 為輕度（ 10%以下）阻滯鈉通道 ，對(duì)鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。? 人體內(nèi)代謝物與動(dòng)物體內(nèi)代謝物相似。2,6位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。Nifedipine理化性質(zhì)? 光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物Nifedipine體內(nèi)代謝? 口服經(jīng)胃腸道吸收完全， 1~2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值? 有效作用時(shí)間持續(xù) 12h? 經(jīng)肝代謝， 80%由腎排泄，代謝物均無活性二氫吡啶類藥物的特點(diǎn)? 擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟? 適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）? 也用于重癥高血壓? 心肌梗死、心動(dòng)過緩及心力衰竭等? 可與 ?受體阻滯劑、強(qiáng)心苷合用。離子通道示意圖離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀? 鈣離子通道? 鈉離子通道? 鉀離子通道? 氯離子通道? ? 卡維地洛 屬于芳氧丙醇胺類，除可用于高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性 β受體阻滯劑。? 不可以是伯胺，不穩(wěn)定而且毒性大。酰胺鍵代替酯鍵，并且胺基和羰基位置互換，構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu) 。? 芳伯胺基易被氧化變色， pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團(tuán)。局部麻醉藥? 以 普魯卡因 為代表的酯類和以 利多卡因 為代表的酰胺類為主。而 Clemastine和 Loratadine則是對(duì)外周 H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。 ? 此類藥物除具有較強(qiáng)的 H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。馬來酸氯苯那敏的合成 H1受體拮抗劑? 烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。? 與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。非鎮(zhèn)靜的 H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有。nH2R：存在于胃及十二指腸細(xì)胞膜。?沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對(duì)其作用的選擇性至關(guān)沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對(duì)其作用的選擇性至關(guān)重要。 Isoproterenol Salbutamol? 選擇性 β2受體激動(dòng)劑。 Dopamine? 體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。? 加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。脈管炎。? 腎上腺素能效應(yīng)都以 α， β受體為中介。阿曲庫銨的主要代謝方式a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng) 阿曲庫銨的同型藥物? Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有 4個(gè)手性中心，以 1Rcis， 1?R cis的 苯磺順阿曲庫銨（ Cisatracurium Besilate） 活性最強(qiáng)，為 Atracurium Besilate的 3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。 溴丙胺太林的合成M受體亞型選擇性拮抗劑 哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平 Telenzepine M1， M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯 M受體亞型選擇性拮抗劑 索利那新 solifenacin 達(dá)非那新 darifenacin M3 ， 治療 尿頻、尿失禁 咪達(dá)那新 imidafenacin二、 N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：? 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗 N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。格隆溴銨 奧芬溴銨合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系? R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。? 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強(qiáng) 2倍。 ? 分類：– 天然茄科生物堿類及其半合成類似物 – 合成 M受體拮抗劑 1. 茄科生物堿類 M受體拮抗劑 阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine 托品 Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象 船式構(gòu)象托烷（莨菪烷） Tropane有兩個(gè)手性碳原子 C1和 C5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對(duì)開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。? 不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。? 臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。? 膽堿受體激動(dòng)劑 ： M受體激動(dòng)劑和 N受體激動(dòng)劑? 臨床使用的是 M受體激動(dòng)劑。? N受體 ：位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對(duì)煙堿（ nicotine）比較敏感。? 不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長(zhǎng)。? 抑制 AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。? 乙?；?B可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性 AChE和乙酸。? 臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。托品酸的立體化學(xué)? 天然： S()托品酸? 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化， 故 Atropine為外消旋體。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如 R1和 R2為萘基時(shí)則無活性。? 特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。? 非去極化型肌松作用強(qiáng)度高，起效快（ 1~2 min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。? 腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。 b) 外周阻力外周阻力增加，血壓升高增加，血壓升高 止血、止血、升壓、升壓、抗休克抗休克 改善微循環(huán)改善微循環(huán)，治療外周，治療外周血管痙攣及血管痙攣及血栓閉塞性血栓閉塞性脈管炎。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。 Norepinephrine?作用于 α受體，對(duì) β受體作用很弱；?強(qiáng)烈的收縮血管作用， 臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；?興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。? 臨床上用于治療支氣管哮喘，但會(huì)產(chǎn)生心臟興奮的副作用 。?不同的取代基對(duì) β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對(duì) β2受體有作用，而異丙基對(duì)一般的 β受體都有作用，如異丙腎上腺素。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。另外對(duì) H1受體的針對(duì)性不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。 H1受體拮抗劑 苯海拉明 diphenhydramine 茶苯海明 dimenhydrinate 氯馬斯汀 clemastine 司他斯汀 setastine非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物常用抗暈動(dòng)病藥 H1受體拮抗劑? 乙二胺類中的 ArCH2（ Ar ’） N被 Ar（ Ar’） CH置換，或?qū)被杨愔械?O去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。撲爾敏為消旋的Chlorphenamine Maleate。 氯雷他定的合成 H1受體拮抗劑? 用 Ar（ Ar ’） CHN代替乙二胺類的 ArCH2（ Ar’） N，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。 Acrivastine和 Cetirizine就是通過引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。? 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。 在酸性下與對(duì)二甲氨基苯甲醛縮合形成黃色Schiff堿。其他同類藥物利多卡因 ， 1943年首次合成，比普魯卡因強(qiáng) 2~9倍，維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍，毒性也相應(yīng)增大；具有抗心律失常作用，還用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏。親脂性部分 中間部分 親水部分親水性部分? 可為仲胺和叔胺，或脂環(huán)胺如吡咯烷、哌啶、嗎啉等，以叔胺最為常見?？捎糜谥卸雀哐獕海蛴糜谑茹t細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時(shí)控制血壓以及心律失常。? 成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)。鈣通道阻滯劑類藥物的分類1. 選擇性鈣通道阻滯劑 ① 二氫吡啶二氫吡啶 類 : 硝苯地平 ② 苯烷胺苯烷胺 類 : 維拉帕米 ③ 苯并硫氮苯并硫氮 ? 類 : 地爾硫 ?2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 ④ 氟桂利嗪類 :桂利嗪 ⑤ 普尼拉明類 :普尼拉明一、 1,4二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平Nifedipine(代表藥物）? 降壓，抗心絞痛， 2～ 3次 /天，副反應(yīng)發(fā)生率 17％～ 40％，主要為踝部水腫；? 有較強(qiáng)的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對(duì)冠動(dòng)脈平滑肌的作用強(qiáng)于心肌，對(duì)心絞痛有較好的療效，也用作降壓藥。氨氯地平 尼索地平二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1,4二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無活性， 1位 N不被取代為佳。鹽酸維拉帕米維拉帕米的體內(nèi)代謝? 口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為 20%? 主要代謝產(chǎn)物： － N去烷基，以及 N去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降 Verapamil，只有原藥 20%的活性； － O去甲基成為無活性代謝物； －半衰期為 4~8h。如： 奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺。? 用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動(dòng)過速和心房撲動(dòng)，作用最強(qiáng)。? 廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。? 二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)，在腎、肺血管等部位抑制局部 ACE，這可解釋腎、肺中的 ACE受卡托普利抑制時(shí)間遠(yuǎn)比血漿中長(zhǎng)的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時(shí)間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長(zhǎng)的原因。? 治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。硝酸甘油的生物轉(zhuǎn)化和代謝臨床應(yīng)用及特點(diǎn)? 治療心絞痛。? 硝普鈉 為