【正文】 證書并不代表產(chǎn)品就一定安全 、 有效 ? 現(xiàn)階段產(chǎn)業(yè)政策的不協(xié)調(diào)和行業(yè)內(nèi)惡性競爭慘烈 ，致企業(yè)的社會道德和誠信底線均被突破 ， 危險加劇 14 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)知識 ? 根據(jù)美國藥典一份對注射劑無菌指標(biāo)的相關(guān)測試報告可以看到： ? 注射劑藥品的無菌不合格對于患者是致命的 ， 任何一支不合格注射劑都可使患者產(chǎn)生熱原反應(yīng) ， 如搶救不及時很快就能導(dǎo)致患者死亡 ? 現(xiàn)行國家藥典規(guī)定檢驗 20支合格就可放行 ！ 15 6萬支 /批產(chǎn)品中 真實的不合格率 從 20支檢測中發(fā)現(xiàn)不合格品的概率 從 40支檢測中發(fā)現(xiàn)不合格品的概率 1% % % 5% % % 15% % % 30% % 100% 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)知識 藥品安全背景知識 （ 5） 藥品質(zhì)量差異是否是客觀存在？ ? 我國目前有近 5000家藥品生產(chǎn)企業(yè) ， 這些企業(yè)的藥品存在質(zhì)量差異是業(yè)界不爭的共識 ? 同樣是 GMP認(rèn)證合格的企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量是否應(yīng)該是相同的呢 ？ 如果僅僅依據(jù) GMP的理論 ， 答案應(yīng)該是肯定的 。 造成生產(chǎn)操作隨意性大 ， 如加快灌裝速度 、 降低滅菌溫度 、 減少滅菌時間 、 增加滅菌柜的裝載量 ? 監(jiān)控不到位 ， 檢驗量不足 ， 檢驗不到位 ? 藥物警戒： ? 生產(chǎn)企業(yè)在接報臨床出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后 ， 不但未積極應(yīng)對 ， 反而又發(fā)貨 30萬瓶 ? 青海省局若一開始僅對企業(yè)罰款 ， 而不是及時通報全國 19 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 歷史回放： ? 1953年聯(lián)邦德國藥廠 Chemie Grunenthal開始研究沙利度胺 (反應(yīng)停 )對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 ， 研究中發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用 ， 能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng) ? 1957年 10月反應(yīng)停正式投放歐洲市場 ， 被廣泛使用為鎮(zhèn)靜劑及預(yù)防妊娠性嘔吐 ? 1960年歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn) ， 本地區(qū)畸形嬰兒 （ 海豹胎 ）的出生率明顯上升 ? 1961年全世界市場召回及禁止上市 ? 1963年正式退市 ? 據(jù)保守估計因服用反應(yīng)停而導(dǎo)致畸形嬰兒有 8000人 ， 出生前就已經(jīng)因畸形死亡的嬰兒約 5000到 7000人 ? 德國公司 Chemie Grunenthal為此支付了 賠償 ， 被迫倒閉 20 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 老藥新用后續(xù)研究動態(tài)： ? 1965年以色列醫(yī)生意外地發(fā)現(xiàn)反應(yīng)?？梢杂行У販p輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀 ? 1991年發(fā)現(xiàn)它有抑制腫瘤壞死因子 (TNFα )作用 —— 抗炎作用 ? 1994年發(fā)現(xiàn)它有抗血管新生作用 —— 抗腫瘤作用 ? 1998年美國聯(lián)邦食品和藥品管理局 （ FDA） 批準(zhǔn)沙利度胺作為一種治療麻瘋性結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售 ? 2022年美國 FDA又審查并且通過了沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤 ? 2022年我國 SFDA也批準(zhǔn)常州制藥廠有限公司沙利度胺原料藥和片劑的生產(chǎn) 21 第一章：立項目的與目標(biāo) 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 在美國沙利度胺引發(fā)的風(fēng)險管理計劃： ? 根據(jù) FDA、 醫(yī)療機構(gòu)和患者處得到的信息進(jìn)行匯總 、 分析 ，制訂一個限制性處方的計劃：防止孕期服用 ? 在所有藥品標(biāo)簽上注明 “ 所有處方醫(yī)生 、 藥師和已登記患者 ， 在服用沙利度胺時必須嚴(yán)格遵循在 STEPS中列出的所有項目 ” ， 藥品包裝上的警示應(yīng)清楚鮮明 ? 將教育資料發(fā)至處方醫(yī)師和注冊藥劑師處 ， 確保所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全用藥的信息 ? 患者在服藥前應(yīng)簽訂知情同意書 ， 同時保證不將藥品分給他人服用 ， 女性患者還必須進(jìn)行妊娠測試 ， 此后定期復(fù)查（ 男女都應(yīng)避孕 ） ? 企業(yè)主動進(jìn)行患者調(diào)查 ， 發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能 ， 及時告知 FDA ? 處方量僅限 28天 ， 不能自動續(xù)方 22 第一章：立項目的與目標(biāo) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 1 ? 高度關(guān)注國家權(quán)威部門網(wǎng)站 ? SFDA官方網(wǎng)站： ? 上市前研究： ? 國家藥品審評中心： ? 《 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定 》 ? 《 中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等 5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) （ ） ? 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等 5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) （ ） ? 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 （ ） ? 《 上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 》（ ） ? 《 中藥注冊管理補充規(guī)定 》 （ ） ? 《 中藥 、 天然藥物注射劑基本技術(shù)要求 》 （ ） ? 《 吸入制劑質(zhì)量控制等 5個藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） 23 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)法規(guī) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 2 ? 上市前研究： ? 《 藥品注冊管理辦法 》 （ 局令第 28號 ） （ ） ? 《 中藥天然藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 》（ ） ? 《 中藥 、 天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 手性藥物質(zhì)量控制研究等 4個技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則 》 （ ） ? 《 國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究等 6個技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 中藥 、 天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定 （ 局令第 24號 ） 》 （ ） ? 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 局令第 2號 ） （ ） ? 《 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 局令第 3號 ） （ ） ? 《 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 》 （ ） 24 第一章：立項目的與目標(biāo) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 3 ? 上市后生產(chǎn)： ? 國家藥品認(rèn)證中心： ? 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 第二次征求意見稿 ） 》 及有關(guān)附錄（ ） ? 《 中藥注射劑安全性再評價 》 質(zhì)量控制要點 （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度 》 （ ） ? 依據(jù) 98版 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 制訂 《 藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn) 》 （ ） ? 《 非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則 》 （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 》 （ 局令第 14號 ） （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 1998年修訂 ） （ 局令第 9號 ） 》（ ） ? 《 關(guān)于國家基本藥物品種檢驗工作的指導(dǎo)意見 》 （ ） ? 《 關(guān)于加強基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見 》 （ ） ? 已頒布的 12個企業(yè) “ GMP審計模板 ” 和 “ 無菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵控制 ”指導(dǎo) 25 第一章：立項目的與目標(biāo) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 4 ? 上市后評價： ? 國家藥品評價中心： ? 《 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法 （ 修訂草案 ） 》 （ 征求意見稿 ） （ ） ? 《 藥品重點監(jiān)測管理規(guī)范 （ 試行 ） 》 （ ） ? 《 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法 》 （ 局令第 7號 ）（ ） 26 第一章：立項目的與目標(biāo) 新版 GMP的主要 改變 1 1. 章節(jié)的主要改變 ? 增加了貫穿始終的綱領(lǐng)性的 “ 質(zhì)量管理 ” 一章 ? 原規(guī)范中的 “ 衛(wèi)生 ” 一章取消 ， 內(nèi)容分別寫入 “ 機構(gòu)與人員 ” 、 “ 生產(chǎn)管理 ” 、 “ 設(shè)備 ” 等章節(jié) ? 原規(guī)范中的 “ 投訴與不良反應(yīng) ” 取消 ， “ 投訴 ” 歸入 “ 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 ” 中 ， 單列一節(jié)；不良反應(yīng)內(nèi)容不再納入 GMP管理 。 例激素類 、 青霉素 、 頭孢霉素類等高活性 、 高致敏產(chǎn)品 ? 對于此類的新藥和仿制藥品 ， 應(yīng)針對最易產(chǎn)生風(fēng)險的藥品生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)制定風(fēng)險管理計劃 ? 低風(fēng)險藥品 ? 定義：是指質(zhì)量缺陷或不適當(dāng)使用一般不足以造成患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品 。 ? 用產(chǎn)品回顧性驗證替代產(chǎn)品質(zhì)量回顧 9. 物料管理和供應(yīng)商審計 ? 供應(yīng)商審計資料缺少供應(yīng)商現(xiàn)場審計的核查表 ? 核查表中缺少對影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素的核查 ， 例如雜質(zhì)控制 、 關(guān)鍵物料 、 穩(wěn)定性研究等 ? 中藥材未按照藥典標(biāo)準(zhǔn)制定企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 并未進(jìn)行全項檢測 ? 中藥提取物采購行為可能會有法規(guī)問題