03第3章外源性化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)過程(存儲版)
【正文】 特點 ? ① 按 恒速消除 ，反映機體對化合物的消除能力有限，進(jìn)入體內(nèi)化合物的量超過了機體的消除能力，機體以最大能力消除； ? ② C－ T曲線普通坐標(biāo)為直線， ? 斜率為－ k（－ Vmax）； ? ③血漿濃濃度降至一定水平時會轉(zhuǎn)變成一級動力學(xué)消除 ,但意義不大。 思考題 ?1 解釋： 酶誘導(dǎo)劑、酶的阻遏 。 化合物的體內(nèi)消除規(guī)律 ? 基本公式 ： dC/dt＝－ kCn ? k為清除速率常數(shù)， n為動力學(xué)級數(shù)。 ? 血中化合物隨接觸后的時間變化曲線 ? 房室模型 ? 化合物的體內(nèi)消除規(guī)律 血中化合物濃度 時間 殘留期 持續(xù)期 達(dá)峰時間 潛伏期 達(dá)峰濃度 最低中毒濃度 最低有效濃度 安全范圍 轉(zhuǎn)化排泄過程 血管外途徑一次給予化合物的時 濃曲線 房室模型的基本概念 ? 是據(jù)化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運速率將機體分為若干房室。 ?可進(jìn)行 腸肝循環(huán) （是化合物經(jīng)膽道排入腸道后又被吸收進(jìn)入血液循環(huán)和肝臟的循環(huán)過程 。 ?濾過量取決于腎小球的濾過壓，后者與心輸出量和血液流入腎小球的靜水壓成正比。 ?這種情況較少見。如苯并芘可誘導(dǎo) P450酶系和 GSHS轉(zhuǎn)移酶與UDPGT。 谷胱甘肽結(jié)合 ?該反應(yīng)由谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶（ GST，屬誘導(dǎo)酶）催化還原性 GSH（親核性）與含親電子 C、 N、S、 O的化合物反應(yīng)而生成結(jié)合物。 ? 羧酸與氨基酸結(jié)合須先經(jīng)?；?CoA合成酶催化，需ATP和 ACoA活化生成?；?CoA硫酯，再由 N乙酰轉(zhuǎn)移酶催化與氨基酸的氨基反應(yīng)，形成酰胺鍵。 硫酸結(jié)合 ?該反應(yīng)是以 3’磷酸腺苷 5’磷酰硫酸（ PAPS）作為供體在磺?；D(zhuǎn)移酶催化下將化合物轉(zhuǎn)化成硫酸酯，并釋放出 PAP。 ? 膽固醇 EH、 LTA4水解酶、 hepoxilin水解酶，主要水解內(nèi)源性環(huán)氧化物。 ?酯類毒物可被酯酶催化水解成醇和酸； ?酰胺可被酰胺酶催化水解成酸和胺； ?硫酯可被酯酶催化水解成羧酸和硫醇。 ?若醌經(jīng) NADPHP450還原酶進(jìn)行單電子還原，則生成半醌自由基（具有細(xì)胞毒作用）。 ?可經(jīng)醇脫氫酶和羰基還原酶催化醛類還原成伯醇、酮類還原成仲醇。 還原作用 ? 哺乳動物組織內(nèi)活性較低，而腸道菌群內(nèi)活性較高。 ?醛氧化酶能氧化包括吡咯、吡啶、嘧啶、嘌呤、喋啶及碘離子在內(nèi)的許多取代基團(tuán)。存在于全身組織；可分解包括甲醛在內(nèi)的多種毒物？ ? Ⅳ 型：為 ADH6 。 ?物種差異與組織差異：共表達(dá)有 5種不同的FMO。 ?酯酶也可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醇。 ?這些反應(yīng)過程是先使烷基氧化為羥烷基化合物，后者進(jìn)一步分解脫烷基而產(chǎn)生醛或酮。 ? 如果苯環(huán)上有鹵素取代或多環(huán)芳烴進(jìn)行環(huán)氧化時，則能形成較穩(wěn)定的環(huán)氧化物。 催化機制 1 ? ① 氧化型細(xì)胞色素 P450（ Fe3+）先與 RH結(jié)合形成一種復(fù)合物； ? ②在 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶作用下，由 NADPH提供一個電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型細(xì)胞色素 P450（ Fe2+）復(fù)合物； ? ③復(fù)合物和一個分子氧結(jié)合成含氧復(fù)合物； ? ④含氧復(fù)合物再加上一個質(zhì)子（ H+）和由 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶或由細(xì)胞色素 b5提供的第二個電子，轉(zhuǎn)變成 Fe2+OOH復(fù)合物； ? ⑤第二個質(zhì)子的加入使 Fe2+OOH復(fù)合物裂解形成水和Fe3+O復(fù)合物； 催化機制 2 ?⑥ Fe3+O復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，生成ROH，并提供一個電子，使其中的 O2活化； ?⑦釋放 ROH產(chǎn)物， P450（ Fe2+）轉(zhuǎn)變?yōu)?P450（ Fe3+）。 毒物代謝酶的基本特征 ?結(jié)構(gòu)酶與誘導(dǎo)酶： 結(jié)構(gòu)酶為無刺激物存在時持續(xù)少量表達(dá)；誘導(dǎo)酶為在誘導(dǎo)劑的刺激下表達(dá)與合成。 血腦屏障模式圖 腦屏障； 腦脊液屏障； 腦屏障 。 ? ③飽和性 :因血漿中能與某一化合物結(jié)合的特異性蛋白量一定，當(dāng)進(jìn)入血液的化合物濃度超過其蛋白濃度時，化合物與其蛋白結(jié)合即達(dá)到飽和，隨著化合物進(jìn)入血液的增多，游離藥物濃度也不斷增高。 3 分布 ? 概念：分布 指化合物隨血液轉(zhuǎn)運到各組織器官的過程。 ? 膜泵轉(zhuǎn)運 ： 在膜載體 (泵 )的幫助下進(jìn)行的主動轉(zhuǎn)運。 ?其轉(zhuǎn)運速率受物質(zhì)的水溶性、分子大小的影響。故體液 pH的微小變化會明顯影響物質(zhì)的轉(zhuǎn)運速度及平衡時膜兩側(cè)的物毒濃度。 ? 其特點有： ①只由膜濃度高側(cè)向濃度低側(cè)轉(zhuǎn)運；②不耗能；③轉(zhuǎn)運速率與膜兩側(cè)的濃度或電勢差成正比。第 3章 外源性化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)過程 ? 外源性化學(xué)物質(zhì)與機體接觸后在體內(nèi)經(jīng)歷吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四個基本過程。 ? 被動轉(zhuǎn)運 （ passive transport, down hill transport） ? 主動轉(zhuǎn)運 （ positive transport） 被動轉(zhuǎn)運 ? 被動轉(zhuǎn)運 ：指藥物借生物膜兩側(cè)的濃度差或電勢差由膜濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運的一類跨膜轉(zhuǎn)運方式。 ? ⑵、體液的 pH或物質(zhì)的 pKa以算術(shù)值增減時， 解離型與非解離型物質(zhì)濃度比值以指數(shù)的形式變化。如水、乙醇、尿素、甘油等的轉(zhuǎn)運。③ 轉(zhuǎn)運速率亦取決于細(xì)胞膜的功能。 ?②呼吸道 ： ?③皮膚 ： ?④注射部位： ?⑤生殖道粘膜： 影響吸收的因素 ? ① 化學(xué)物質(zhì)的理化因素（ MW， pKa，形狀等）； ? ②化學(xué)物質(zhì)的劑型； ? ③化學(xué)物質(zhì)浸入機體的途徑； ? ④化學(xué)物質(zhì)接觸機體局部的生理生化環(huán)境（血流量、組織的機能狀態(tài)、 體液的 pH等）； ? ⑤ 首過效應(yīng)（首過消除，第一關(guān)卡效應(yīng)）：指飲食進(jìn)入胃腸道后，化學(xué)物質(zhì)吸收進(jìn)入血液循環(huán)之前，被胃腸粘膜細(xì)胞及肝細(xì)胞分解，使進(jìn)入血液循環(huán)的量減少 。結(jié)合與游離的速度取決于血漿中游離的化合物濃度。 ? ⑤組織臟器的血流量和 生物膜屏障 ，影響化合物在該臟器的分布速度。其產(chǎn)物類型有： 親電子劑 （苯并芘 、 2乙酰氨基芴 的羥化分別轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物和 N羥基
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