03第3章外源性化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)過程-文庫吧
2025-07-20 06:44 本頁面
【正文】 的量與血漿中總量之比。 ? 與血漿蛋白結(jié)合后活性的變化 ? 與血漿蛋白結(jié)合的意義 特點(diǎn) ? ① 特異性： 化合物只能與其特異性血漿蛋白結(jié)合。多數(shù)化合物與血漿白蛋白結(jié)合。 ? ②可逆性 :化合物可從結(jié)合的蛋白上游離下來。結(jié)合與游離的速度取決于血漿中游離的化合物濃度。 ? ③飽和性 :因血漿中能與某一化合物結(jié)合的特異性蛋白量一定，當(dāng)進(jìn)入血液的化合物濃度超過其蛋白濃度時(shí)，化合物與其蛋白結(jié)合即達(dá)到飽和，隨著化合物進(jìn)入血液的增多，游離藥物濃度也不斷增高。 ? ④競爭抑制現(xiàn)象： 當(dāng)有兩種或兩種以上化合物能與同一種血漿蛋白結(jié)合時(shí)，各化合物的血漿蛋白結(jié)合率將降低，游離化合物濃度增加。 與血漿蛋白結(jié)合后活性的變化 ?① 暫時(shí)失去生理活性； ?②一般不能進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)； ?③不被代謝。 與血漿蛋白結(jié)合的意義 ?① 化合物在血中形成臨時(shí)貯庫，延長化合物作用的時(shí)間。血漿蛋白結(jié)合率越高，其作用越明顯。 ?②兩種或兩種以上能與同種蛋白結(jié)合的化合物同時(shí)進(jìn)入人體時(shí)，各化合物的蛋白結(jié)合率均降低，作用增強(qiáng)，貯庫作用減弱，作用時(shí)間縮短。 影響分布的因素 ? ① 與血漿蛋白結(jié)合率，影響化合物分布到靶器官的濃度和速度； ? ②化合物的理化特性，如 pKa，影響膜兩側(cè)的分布濃度和跨膜速度； ? ③體液的 pH，影響膜兩側(cè)的分布濃度和速度； ? ④化合物與組織的親和力，影響化合物的分布量；如鉛對骨的親和力高，而最終在其中濃度高。 ? ⑤組織臟器的血流量和 生物膜屏障 ，影響化合物在該臟器的分布速度。 血腦屏障模式圖 腦屏障； 腦脊液屏障； 腦屏障 。； ； 胎盤屏障 4 生物轉(zhuǎn)化 ?生物轉(zhuǎn)化 （ biotransformation）是指外源化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)經(jīng)過多種酶和非酶催化的代謝轉(zhuǎn)化過程。 ?該過程是使進(jìn)入體內(nèi)的物質(zhì)轉(zhuǎn)變成新物質(zhì)。 ? 生物轉(zhuǎn)化概述 ? Ⅰ 相反應(yīng) ? Ⅱ 相反應(yīng) ? 毒物代謝酶的誘導(dǎo)和激活、抑制和阻遏 生物轉(zhuǎn)化概述 ? 生物轉(zhuǎn)化的意義 ? 毒物代謝酶的基本特征 ? 毒物代謝酶的分布 生物轉(zhuǎn)化的意義 ? 反應(yīng)類型： ? Ⅰ 相反應(yīng)： 原物質(zhì)氧化、還原、水解，可使毒物分子暴露或增加功能團(tuán)。 ? Ⅱ 相反應(yīng) ：原物質(zhì)與機(jī)體內(nèi)生性物質(zhì)結(jié)合，可增加水溶性。 ? 生物活性發(fā)生變化： ? 活性降低 ：是多數(shù)物質(zhì)轉(zhuǎn)化后的結(jié)果。 ? 活性增加 ：是少數(shù)物質(zhì)轉(zhuǎn)化后的結(jié)果。其產(chǎn)物類型有： 親電子劑 （苯并芘 、 2乙酰氨基芴 的羥化分別轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物和 N羥基 乙酰氨基芴 ）； 自由基 （百草枯、硝基呋喃妥英的還原反應(yīng)） ； 親核劑 （苦杏仁苷的代謝物 氰化物）； 氧化還原劑 （硝酸鹽代謝物亞硝酸鹽）。 毒物代謝酶的基本特征 ?結(jié)構(gòu)酶與誘導(dǎo)酶： 結(jié)構(gòu)酶為無刺激物存在時(shí)持續(xù)少量表達(dá)；誘導(dǎo)酶為在誘導(dǎo)劑的刺激下表達(dá)與合成。 ?酶的多態(tài)性： 同分子但氨基酸序列及構(gòu)象不同，功能也不同。因此酶的命名以一級氨基酸序列建立較為合適。 ?酶催化反應(yīng)的選擇性： 酶對化學(xué)物質(zhì)的催化具有立體構(gòu)想選擇性。 毒物代謝酶的分布 ?組織器官分布： 肝是酶分布的主要器官，其次為皮膚、肺、鼻粘膜、眼及胃腸道，再次是腎、腎上腺、胰、脾、心臟、大腦、睪丸卵巢、胎盤、血漿、血細(xì)胞、血小板、林巴細(xì)胞及大動脈。 ?細(xì)胞內(nèi)分布： 主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體和胞漿，其次是線粒體、溶酶體和細(xì)胞核。 Ⅰ 相反應(yīng) ? 氧化作用 ? 還原作用 ? 水解作用 氧化作用 ? 細(xì)胞色素 P450酶系 ? 微粒體黃素單加氧酶 ? 醇醛酮氧化 還原系統(tǒng)和胺氧化 ? 過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng) 細(xì)胞色素 P450酶系 ?組成 ?催化機(jī)制 ?催化反應(yīng)類型 組成 ?該酶系又稱微粒體混合功能酶系（ microsomal mixed functon oxidase,MFO）或單加氧酶（ mono oxygenase）。 ?其由三部分組成：血紅素蛋白類（細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素 b5）、黃素蛋白類（ NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶和細(xì)胞色素 b5還原酶）和磷脂類。 催化機(jī)制 1 ? ① 氧化型細(xì)胞色素 P450（ Fe3+）先與 RH結(jié)合形成一種復(fù)合物； ? ②在 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶作用下，由 NADPH提供一個(gè)電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型細(xì)胞色素 P450（ Fe2+）復(fù)合物； ? ③復(fù)合物和一個(gè)分子氧結(jié)合成含氧復(fù)合物； ? ④含氧復(fù)合物再加上一個(gè)質(zhì)子（ H+）和由 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶或由細(xì)胞色素 b5提供的第二個(gè)電子，轉(zhuǎn)變成 Fe2+OOH復(fù)合物； ? ⑤第二個(gè)質(zhì)子的加入使 Fe2+OOH復(fù)合物裂解形成水和Fe3+O復(fù)合物； 催化機(jī)制 2 ?⑥ Fe3+O復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，生成ROH，并提供一個(gè)電子，使其中的 O2活化； ?⑦釋放 ROH產(chǎn)物， P450（ Fe2+）轉(zhuǎn)變?yōu)?P450（ Fe3+）。 ?注意： 細(xì)胞色素 P450的氧化機(jī)制還有一些副反應(yīng)，若催化循環(huán)在不同步驟中斷，則可分別產(chǎn)生單電子還原、生成超氧陰離子、生成過氧化氫和其他過氧化物。 催化反應(yīng)類型 ? 脂肪族和芳香族的羥化 （ hydroxylation of an aliphatic or aromatic carbon） ? 雙鍵的環(huán)氧化 （ epoxidation of double bond） ? 雜原子（ S， N， I）氧化和 N羥化 （ heteroatom oxygenation and Nhydroxylation） ? 雜原子（ O， S， N）脫烷基 （ heteroatom dealkylation） ? 氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移 （ oxidative group transfer） ? 酯裂解 （ cleavage of esters） ? 脫氫 （ dehydrogenation） 脂肪族和芳香族的羥化 ?也稱碳羥化反應(yīng)。 ?脂肪族在體
法律信息相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1