【正文】 U, Ping GONG*. Synthesis and bronchodilatory activities of new pyrazolo[4,3d]pyrimidin7ones. Chinese Chemical Letter, 2003, 13課題組主要參加人員情況姓名性別年齡專業(yè)技術(shù)職務(wù)從事專業(yè)工作單位課題分工宮 平男40教 授藥物化學(xué)沈陽藥科大學(xué)課題負(fù)責(zé)人張 杰男43高級工程師藥物制劑沈陽管城制藥有限責(zé)任公司原料藥、制劑中試放大王 鈍女31講 師藥物化學(xué)沈陽藥科大學(xué)結(jié)構(gòu)確證張占濤男26博士生藥物化學(xué)沈陽藥科大學(xué)原料藥中試放大趙燕芳女30博士生藥物化學(xué)沈陽藥科大學(xué)合成工藝研究張 勇男27碩士生藥物化學(xué)沈陽藥科大學(xué)合成工藝研究羅 陽男25碩士生藥物制劑沈陽藥科大學(xué)制劑工藝研究翟 鑫女26博士生藥物化學(xué)沈陽藥科大學(xué)穩(wěn)定性研究李 娟女27博士生藥物分析沈陽藥科大學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究二、項目基本情況 項目的總體目標(biāo)本課題組設(shè)立的總體目標(biāo)如下：[1] 按照《藥品注冊管理辦法》及國家有關(guān)規(guī)定，完成美羅培南的臨床前研究工作；[2] 總結(jié)所有研究資料，遞交國家食品藥品監(jiān)督管理局，申請生產(chǎn)；[3] 獲得美羅培南原料藥、制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件。主要科研成果：[1] 國家級科技計劃項目：抗糖尿病新化合物AD的研究，課題來源：國家新藥研究基金課題，遼寧省科技廳課題，專題計劃編碼：9690105216；項目負(fù)責(zé)人。宮平教授主要負(fù)責(zé)該項目的立題、化合物合成工藝的選擇與優(yōu)化、項目總體進(jìn)度安排、資金來源以及科研工作的協(xié)調(diào)等工作。學(xué)校圖書館建筑面積11000平方米，現(xiàn)有藏書35萬余冊，電子圖書2萬余冊，國內(nèi)外重要期刊2300余種?！熬盼濉币詠恚袚?dān)各級各類科研項目800余項，獲各級各類科技成果獎120余項次，我校主辦的《沈陽藥科大學(xué)學(xué)報》和《中國藥物化學(xué)雜志》現(xiàn)已成為國家藥學(xué)類核心期刊。目前，該廠主要生產(chǎn)粉針劑、片劑、膠囊劑等，先后對聯(lián)苯雙酯片、速效感冒片、新喘靜（AEA）片、硬脂酸紅霉素膠囊、氨芐青霉素膠囊、腦絡(luò)通膠囊、凍瘡未潰膏等多個品種進(jìn)行研究開發(fā)，現(xiàn)有注冊品種46個，其中有國家級四類以上新藥品種10個。沈陽管城制藥有限責(zé)任公司有原料車間和粉針制劑生產(chǎn)線，工廠新建了中試車間，有較齊全的中試設(shè)備，可滿足新藥中試放大的需要，彌補(bǔ)了高校及科研院所不具備新藥中試放大條件的不足，為實驗室工藝向工業(yè)化工藝的迅速轉(zhuǎn)化提供了必需的硬件基礎(chǔ)。[6] 遼寧省自然科學(xué)基金：吡唑并嘧啶酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究 ，項目編號：20032043，項目負(fù)責(zé)人[7] 二類新藥研制開發(fā)項目：治療前列腺肥大藥物萘哌地爾的研究、治療糖尿病新藥那格列奈的研究，均為項目負(fù)責(zé)人。[2] 進(jìn)行美羅培南制劑研究工作，包括處方篩選、輔料的選擇、輔料與主藥的相互作用考察、處方工藝優(yōu)化及中試放大，完成制劑實驗室制備工藝向大規(guī)模生產(chǎn)的過渡。對于側(cè)鏈的合成以及脫保護(hù)基方法我們進(jìn)行了嘗試性摸索。目前，最早的化合物專利EP 126578A中報道的美羅培南為非結(jié)晶形式，其它文獻(xiàn)報道已合成的最終產(chǎn)物也多為無定形粉末。該工藝原料價廉易得，可顯著降低生產(chǎn)成本；合成路線短，獨特的工藝路線大大減少了反應(yīng)步驟，僅六步反應(yīng)便可制得最終產(chǎn)物，減少了操作難度；整個反應(yīng)過程中反應(yīng)條件溫和，具有較好的工業(yè)化可行性。[4] 優(yōu)化純化方法，制備美羅培南晶體。但在我國，美羅培南的生產(chǎn)僅處于起步階段，主要依靠進(jìn)口，240元/支的市場價格讓人們望而卻步。美羅培南在碳青霉烯環(huán)的1223。用丸劑或注射后給藥后1小時，這些值均相似。 [申請單位設(shè)備、條件保障]本課題負(fù)責(zé)人宮平教授從事藥物化學(xué)研究多年，專業(yè)知識豐富，實踐能力強(qiáng)，科研作風(fēng)嚴(yán)謹(jǐn)，思維活躍，在新藥研制開發(fā)方面已取得了一定的成果，積累了豐富經(jīng)驗，有能力承擔(dān)該項目的領(lǐng)導(dǎo)組織工作；主要合作人張杰高級工程師長期從事沈陽管城制藥有限責(zé)任公司的技術(shù)管理工作，負(fù)責(zé)企業(yè)的生產(chǎn)、管理及產(chǎn)品銷售等工作，有較強(qiáng)的組織管理能力。 現(xiàn)有技術(shù)的知識產(chǎn)權(quán)情況及自主知識產(chǎn)權(quán)的擁有設(shè)想 經(jīng)檢索，日本住友公司于1984年5月9日在歐洲申請了美羅培南的化合物專利，后在歐美諸國進(jìn)行了申請，沒有在中國申請專利保護(hù)，且目前專利已過期，故對本品的開發(fā)無專利侵權(quán)之虞。與前期上市的碳青霉烯類抗生素相比較，％(1543例)，%（1385例），％(1440例)。自從進(jìn)入21世紀(jì)以來，全國范圍的醫(yī)療保險改革全面鋪開、進(jìn)口藥品市場受到多種因素影響，銷售受到遏制已成定局。 項目的風(fēng)險分析（含技術(shù)、資金、管理的風(fēng)險分析等） 美羅培南的化合物專利由日本住友公司于1984年5月9日申請，后在歐美諸國進(jìn)行了申請，但沒有在中國申請專利保護(hù)，且目前專利已過期，目前，本品在中國亦沒有申請行政保護(hù)，故本品的開發(fā)無專利侵權(quán)之虞。[2] 進(jìn)行藥物制劑研究，制劑處方及制備工藝考察，制劑制備工藝中試放大研究。以反式4羥基L脯胺酸和碳青霉烯母核為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)、磺?；磻?yīng)、硫代乙酰化反應(yīng)、水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)共六步反應(yīng)制備得到產(chǎn)品。 項目的關(guān)聯(lián)行動，相關(guān)的基本建設(shè)、技術(shù)改造、技術(shù)引進(jìn)、國際合作等落實情況 本課題組在對大量文獻(xiàn)調(diào)研總結(jié)的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一條操作簡單、工藝點可控性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，最終產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定且易于精致純化的制備工藝，有較強(qiáng)的工業(yè)化可行性。明確說明了風(fēng)險損失承擔(dān)情況，應(yīng)遵守的保密義務(wù)以及因履行本協(xié)議所產(chǎn)生的研究開發(fā)成果及其相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)權(quán)利歸屬問題。 項目預(yù)期總體目標(biāo)和階段目標(biāo)，具體的考核指標(biāo)（含主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)） 本課題組預(yù)期的總體目標(biāo)如下：[1] 按照《藥品注冊管理辦法》及國家有關(guān)規(guī)定，完成美羅培南的臨床前研究工作；[2] 總結(jié)所有研究資料，遞交國家食品藥品監(jiān)督管理局，申請生產(chǎn)；[3] 獲得美羅培南原料藥、制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件，使之早日投入生產(chǎn)并創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會效益。[4] 預(yù)計取得美羅培南原料藥及制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件。資金方面，我們已自籌經(jīng)費70萬元，保證了項目前期工作的順利進(jìn)行，大大降低了項目的資金風(fēng)險。美羅培南若能成功上市，不僅能夠為目前國內(nèi)臨床上抗感染藥物增添一個療效顯著的新品種，取得經(jīng)濟(jì)效益，它的社會效益也是巨大的。世界抗感染藥物市場銷售額為400億美元，約占全球治療性藥物市場的10%。(3)對各種β—