【正文】 本課題組預(yù)期的總體目標(biāo)如下：[1] 按照《藥品注冊管理辦法》及國家有關(guān)規(guī)定，完成美羅培南的臨床前研究工作；[2] 總結(jié)所有研究資料，遞交國家食品藥品監(jiān)督管理局，申請生產(chǎn)；[3] 獲得美羅培南原料藥、制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件，使之早日投入生產(chǎn)并創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。所有技術(shù)均為自有技術(shù)，不涉及技術(shù)引進問題。明確說明了風(fēng)險損失承擔(dān)情況，應(yīng)遵守的保密義務(wù)以及因履行本協(xié)議所產(chǎn)生的研究開發(fā)成果及其相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)權(quán)利歸屬問題。五、有關(guān)附件材料核心內(nèi)容說明（以下所列為必須提供的附件）技術(shù)合同（轉(zhuǎn)讓合同、合作合同）沈陽管城制藥有限責(zé)任公司（以下簡稱甲方）與沈陽藥科大學(xué)（以下簡稱乙方）合作研究開發(fā)《碳青霉烯類抗生素美羅培南的研究與開發(fā)》項目，雙方經(jīng)過平等協(xié)商，簽定了合作開發(fā)（委托）協(xié)議，并由雙方共同恪守。 項目的關(guān)聯(lián)行動，相關(guān)的基本建設(shè)、技術(shù)改造、技術(shù)引進、國際合作等落實情況 本課題組在對大量文獻調(diào)研總結(jié)的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一條操作簡單、工藝點可控性強，反應(yīng)條件溫和，最終產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定且易于精致純化的制備工藝，有較強的工業(yè)化可行性。[3] 原料藥及制劑的質(zhì)量研究工作及穩(wěn)定性研究工作，進行影響因素實驗、加速實驗、室溫留樣實驗等研究。以反式4羥基L脯胺酸和碳青霉烯母核為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)、磺酰化反應(yīng)、硫代乙?；磻?yīng)、水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)共六步反應(yīng)制備得到產(chǎn)品。[2] 繼續(xù)開展原料藥及制劑的穩(wěn)定性研究工作。[2] 進行藥物制劑研究，制劑處方及制備工藝考察，制劑制備工藝中試放大研究。降低了研究開發(fā)的風(fēng)險，增加了項目的可行性。 項目的風(fēng)險分析（含技術(shù)、資金、管理的風(fēng)險分析等） 美羅培南的化合物專利由日本住友公司于1984年5月9日申請，后在歐美諸國進行了申請，但沒有在中國申請專利保護，且目前專利已過期，目前，本品在中國亦沒有申請行政保護，故本品的開發(fā)無專利侵權(quán)之虞。若美羅培南開發(fā)成功，立足于國內(nèi)原料，則其價格可大幅度下降，預(yù)計為現(xiàn)有價格的四分之一左右，普通消費者即可負擔(dān)。自從進入21世紀以來，全國范圍的醫(yī)療保險改革全面鋪開、進口藥品市場受到多種因素影響，銷售受到遏制已成定局。若本品成功開發(fā)上市，可為目前國內(nèi)抗感染藥物市場增添一個療效顯著的新品種，極大的豐富國內(nèi)抗感染藥物市場，還可以大幅度降低該產(chǎn)品價格，提高全民用藥水平，并促進沈陽市醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展，從而創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟效益和顯著的社會效益。與前期上市的碳青霉烯類抗生素相比較，％(1543例)，%（1385例），％(1440例)。美羅培南其特點是：(1)世界首創(chuàng)的可單方使用的碳青霉烯類抗生素（無須配合減低腎毒性藥物或脫氫膚酶抑制劑）。 現(xiàn)有技術(shù)的知識產(chǎn)權(quán)情況及自主知識產(chǎn)權(quán)的擁有設(shè)想 經(jīng)檢索，日本住友公司于1984年5月9日在歐洲申請了美羅培南的化合物專利，后在歐美諸國進行了申請，沒有在中國申請專利保護，且目前專利已過期，故對本品的開發(fā)無專利侵權(quán)之虞。這些先進的實驗室儀器和設(shè)備在國內(nèi)處于領(lǐng)先水平，為新藥的創(chuàng)制開發(fā)提供了良好的客觀條件和一流保證。 [申請單位設(shè)備、條件保障]本課題負責(zé)人宮平教授從事藥物化學(xué)研究多年，專業(yè)知識豐富，實踐能力強，科研作風(fēng)嚴謹，思維活躍，在新藥研制開發(fā)方面已取得了一定的成果，積累了豐富經(jīng)驗，有能力承擔(dān)該項目的領(lǐng)導(dǎo)組織工作；主要合作人張杰高級工程師長期從事沈陽管城制藥有限責(zé)任公司的技術(shù)管理工作，負責(zé)企業(yè)的生產(chǎn)、管理及產(chǎn)品銷售等工作，有較強的組織管理能力。目前對新型碳青霉烯類抗生素的研究開發(fā)從兩方面進行，一是開發(fā)高效的DPHⅠ抑制劑與有效活性藥物聯(lián)用，使藥物免受DPHⅠ的降解；二是對亞胺培南進行結(jié)構(gòu)改造，使之對DPHⅠ穩(wěn)定，可在沒有酶抑制劑的情況下單獨使用。用丸劑或注射后給藥后1小時，這些值均相似。[1] 同其它β內(nèi)酰胺類抗生素一樣，美羅培南通過抑制細菌細胞壁合成中的粘肽轉(zhuǎn)肽酶，從而阻礙細胞壁的形成，引起溶菌，導(dǎo)致細菌死亡，作用具有較高的選擇性。美羅培南在碳青霉烯環(huán)的1223。這類抗生素不僅抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強的抗菌活性，且對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其獨特的作用機制和臨床應(yīng)用價值，致使這類藥物日益受到人們關(guān)注。但在我國，美羅培南的生產(chǎn)僅處于起步階段，主要依靠進口，240元/支的市場價格讓人們望而卻步。 項目完成對本行業(yè)、本地區(qū)促進作用 β內(nèi)酰胺抗生素一直是各國醫(yī)藥研究和開發(fā)的重點之一。[4] 優(yōu)化純化方法，制備美羅培南晶體。[3] 碳青霉烯母核與取代吡咯烷環(huán)側(cè)鏈縮合反應(yīng)工藝條件的優(yōu)化。該工藝原料價廉易得，可顯著降低生產(chǎn)成本；合成路線短，獨特的工藝路線大大減少了反應(yīng)步驟，僅六步反應(yīng)便可制得最終產(chǎn)物，減少了操作難度；整個反應(yīng)過程中反應(yīng)條件溫和，具有較好的工業(yè)化可行性。綜合現(xiàn)有文獻資料所述，%，但在最終產(chǎn)物為無定形粉末的前提下，%，若進一步精制成為晶體，則收率還會大幅度下降。目前，最早的化合物專利EP 126578A中報道的美羅培南為非結(jié)晶形式，其它文獻報道已合成的最終產(chǎn)物也多為無定形粉末。在該原料藥制備工藝中，由于催化氫化過程中緩沖鹽的引入使得最終產(chǎn)品為油狀物，其固化結(jié)晶困難，不易純化。對于側(cè)鏈的合成以及脫保護基方法我們進行了嘗試性摸索。[6] 按照《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定，總結(jié)整理材料，申請生產(chǎn)，獲得美羅培南原料藥、片劑的新藥證書和生產(chǎn)批件。[2] 進行美羅培南制劑研究工作，包括處方篩選、輔料的選擇、輔料與主藥的相互作用考察、處方工藝優(yōu)化及中試放大，完成制劑實驗室制備工藝向大規(guī)模生產(chǎn)的過渡。 項目主要攻關(guān)點 本課題組自2002年起，致力于新型碳青霉烯類抗生素——美羅培南的研究與開發(fā)。[6] 遼寧省自然科學(xué)基金：吡唑并嘧啶酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究 ，項目編號：20032043，項目負責(zé)人[7] 二類新藥研制開發(fā)項目：治療前列腺肥大藥物萘哌地爾的研究、治療糖尿病新藥那格列奈的研究，均為項目負責(zé)人。 [2] 遼寧省科技計劃項目：治療肝炎一類新藥阿地福韋雙特戊酰氧甲酯的開發(fā)；課題來源：遼寧省科技攻關(guān)計劃重大項目；項目編碼：2001226002；項目負責(zé)人。沈陽管城制藥有限責(zé)任公司有原料車間和粉針制劑生產(chǎn)線，工廠新建了中試車間，有較齊全的中試設(shè)備，可滿足新藥中試放大的需要，彌補了高校及科研院所不具備新藥中試放大條件的不足，為實驗室工藝向工業(yè)化工藝的迅速轉(zhuǎn)化提供了必需的硬件基礎(chǔ)。張杰工程師總體負責(zé)原料藥及制劑的中試放大研究，張占濤博士負責(zé)輔助進行中試放大研究并負責(zé)其技術(shù)咨詢工作；王鈍講師負責(zé)化合物的結(jié)構(gòu)確證工作；化合物原料的合成工藝研究工作由博士生趙燕芳和碩士生張勇完成；制劑工藝研究由碩士生羅陽進行；穩(wěn)定性研究工作由博士生翟鑫負責(zé)；質(zhì)量標(biāo)準