【正文】 產(chǎn)品 ) ? 返回產(chǎn)品的處理 – 接收 ? 返回產(chǎn)品信息的登記 ? 返回產(chǎn)品的存放 ? 返回產(chǎn)品質(zhì)量狀況的確認 ? 存放的標識 – 處理 ? 返工 – 返工生產(chǎn)計劃 – 返工產(chǎn)品的批號控制 – 返工批記錄 – 返工臺帳 ? 銷毀 ? 直接入庫 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程示例 (返回產(chǎn)品 ) – 返回產(chǎn)品處理后產(chǎn)品的質(zhì)量狀態(tài)控制 ? QA的質(zhì)量參與 ? 實物的標識 ? 返工產(chǎn)品的發(fā)放 ? 返工處理信息的歸檔與統(tǒng)計 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程示例 (不合格品 ) ? 不合格品的來源 – 生產(chǎn)中的產(chǎn)生的不合格品 – QC檢驗結(jié)論不合格品 – 返回產(chǎn)品 – 近效期產(chǎn)品 – QC檢驗樣品 – 試機時產(chǎn)生的不合格品 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程示例 (不合格品 ) ? 不合格品的處理流程： ? 收集： – 分類收集 – 存放區(qū)域和容器規(guī)定 – 標識 ? 存放 – 定置管理 – 專人管理 – 不合格品臺帳 ? 處理審批 – 物料部門申請 – QA人員審核 – QM/生產(chǎn)負責人批準 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程示例 (銷毀 ) – 審批 ? 物料部門申請 ? QA審核 ? QM、財務(wù)、企業(yè)負責人的批準 – 銷毀方式 ? 活性物質(zhì)的處理 ? 印字包裝材料的銷毀 – 銷毀的監(jiān)督 ? 安全、環(huán)保部門 ? QA – 銷毀記錄的管理 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 ? 物料標準：符合藥品標準 , 企業(yè)內(nèi)控標準 ? 物料管理：購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。 ? 復(fù)印件應(yīng)有供貨單位質(zhì)量管理機構(gòu)的原印章 。 – 通常的范圍是 ～ %，同品種批間清潔時，該限度可放寬至 10％。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 確定殘余物限量的常用方法 依 據(jù) 確 定 方 法 根據(jù)最低治療量的百分數(shù) 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分數(shù)作為限量，常的范圍是 %，同品種批間清潔時，該限度可放寬至 10%。 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對設(shè)備表面殘余物進行檢測，以此時殘余物的量作為殘余物限量。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) 分析方法 藥物殘余物 賦形劑 清潔劑殘余物 生物制劑 高效液相色譜法 薄層層析法 分光光度法 總有機碳分析法 聯(lián)酶免疫吸附測定法 電泳 pH 電導(dǎo)率 重量分析 分析方法 優(yōu)點 缺點 高效液相色譜法 高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量 分析時間長；成本高 薄層層析法 高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低 肉眼終點，非定量化；樣品準備時間長 分光光度法 中等至高度特異性；高靈敏度； 可用作篩選方法 不能定量化 總有機碳分析法 范圍廣、低量檢測；有聯(lián)機能力，快速樣品周期 樣品準備時間最短 非特異性；只適用于水溶性樣品 聯(lián)酶免疫吸附測定法 對生物制品有特異性；非常靈敏 樣品周期長；非常昂貴，勞動強度大 有變性蛋白問題 電泳 對生物制品有特異性；中等靈敏度 非常昂貴，勞動強度大，有變性蛋白問題 換樣品所需時間長 pH 快速，成本低；有聯(lián)機能力 非特異性，限于水溶性樣品 只對清潔劑有用，靈敏度有限 電導(dǎo)率 快速，成本低；有聯(lián)機能力 非特異性；有限靈敏度 肉眼檢測 直接得出結(jié)果；通常用于一般篩選 不能定量化；主觀性 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) ? 在這些分析方法中，最常用的是 HPLC、 TLC、 UV等。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 殘余物在設(shè)備表面的分布有兩種極端的情況 ： – 殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對整個設(shè)備表面的污染情況做出準確評價； – 殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認真選擇取樣點，以對設(shè)備表面的污染情況做出準確評價。 ① 如果殘余物不溶于沖洗液，可能得出錯誤的結(jié)論； ② 沖洗液對殘余物的稀釋可能使殘余物難以檢測。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) 片劑清潔驗證的取樣點 操作間 取樣點 粉碎室 粉碎機、容器、墻面、送風口、排風口 配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風口、排風口 制粒室 槽型混合器、 V－型混合器、容器、臺秤、墻面、送風口、排風口、搖擺式顆粒機、沸騰制粒機（包括過濾袋、進風口濾器） 壓片室 壓片機、容器、天平、桌面、墻面、排風口、送風口 內(nèi)包室 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機加料斗、墻面 外包室 桌面、墻面 中間站 容器、墻面 清潔工具 紗布、墩布、毛刷
。 – 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進行測定。對于無毒、無活性的化合物的殘余物，肉眼檢測可以作為一種檢測手段。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) ? 用于清潔驗證的分析方法有定性與定量、專屬性與非專屬性，操作簡便與復(fù)雜、手工分析與自動分析之分。因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以 “ 肉眼不可見 ” 作為殘余物限量 : – 肉眼檢測的 “ 檢出限 ” 為 ～ 。 – 這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測出殘余物時，需指定一個限度值。 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 基本情況 ? 組織和人員 ? 廠房和設(shè)施 ? 設(shè)備 ? 組分的控制 ? 生產(chǎn)和過程控制 ? 包裝及貼標簽控制 ? 實驗室控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 基本情況 ? 公司基本情況 名稱 ,地址 ,聯(lián)系 ,建立時間 ,質(zhì)量保證部門聯(lián)系人 是否生產(chǎn)其它產(chǎn)品 ,若有 ,說明類型 下列產(chǎn)品是否與將購買物料在同一工廠 /廠房生產(chǎn) (細胞毒素 ,類固醇 ,殺蟲劑 /除草劑 ,生物制品 ) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 組織和人員 ? 組織機構(gòu)圖 ,員工人數(shù) ,質(zhì)量保證部員工人數(shù) , ? 書面培訓(xùn)教材 (新員工 ,在崗員工 ,) ? 保存的培訓(xùn)記錄 ? 哪種工作職能負責 :放行前批記錄審核 , SOP的審核與批準 , 審核并批準 , 批準產(chǎn)品質(zhì)量標準 , ? 是否有生產(chǎn)主文件改版的 SOP 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 廠房和設(shè)施 ? 廠房和設(shè)施布局圖 (本物料生產(chǎn)過程的位置分布 ) ? 是否有書面害蟲控制程序 ? 是否有防蟲控制記錄 ? 是否有設(shè)施清潔的 SOP(相同產(chǎn)品不同批次 ,不同產(chǎn)品之間 ) ? 是否有清潔記錄 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 設(shè)備 ? 是否有書面對所有生產(chǎn)和控制設(shè)備的校正程序 ? 是否每種儀器都有校正記錄 ? 是否對所有生產(chǎn)設(shè)備都有預(yù)防維護程序 ? 是否對非專用生產(chǎn)設(shè)備每一部分均有清洗程序 ? 是否有書面清潔驗證程序 (簡要描述驗證過程 ) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 組分的控制 ? 是否有已批準的原料供應(yīng)商名單 ? 是否有存貨周轉(zhuǎn)的“先進先出”系統(tǒng) ? 是否規(guī)定對接收物料和已經(jīng)過檢驗的物料進行分區(qū)貯存 ? 倉庫中是否有溫度和濕度的控制 (如有 ,規(guī)定限度 ) ? 簡要描述在分裝操作中防止物料污染應(yīng)注意的事項 ? 是否有原料的留樣 ? 是否有書面的對所有產(chǎn)品所用到的全部原料的取樣計劃 ? 產(chǎn)品生產(chǎn)中所用到的原料是否只是憑供應(yīng)商的分析報告接受的 (如果是 ,這些原料多長時間由實驗室實際檢驗一次 ) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 生產(chǎn)和過程控制 ? 是否每一個產(chǎn)品都有生產(chǎn)流程圖 (請附復(fù)印件 ) ? 是否每一個產(chǎn)品都有適用的工藝驗證報告 (請附復(fù)印件 ) ? 請?zhí)峁┥a(chǎn)過程中所用水的取樣及測定 SOP復(fù)印件 ? 是否有描述與主要批生產(chǎn)記錄偏差處理的 SOP ? 何種工作職能對該不符合項展開調(diào)查 ? 何種工作職能負責處理投訴 ? 是否對投訴的調(diào)查擴大到同一產(chǎn)品的其它批次 ? 簡要描述在生產(chǎn)過程中哪一階段有計算物料的平衡 ,是如何進行的 ? 是否在連續(xù)生產(chǎn)過程中存在有時間限制的步驟 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 生產(chǎn)和過程控制 ? 是否有進行再加工的過程 (請?zhí)峁?SOP復(fù)印件 ) ? 是否有母液或溶劑的回收步驟 (簡要描述該過程 ) ? 是否有生產(chǎn)過程 ,設(shè)備或系統(tǒng)變更控制的 SOP 如有 ,是否要求在變更之前由 QA批準 (例 :原料藥生產(chǎn)工藝變更的經(jīng)常性 ) ? 是否有部分生產(chǎn)過程由次承包商進行 (如 ,微粉化 )如有 ,請給出 所有使用的次承包商的名稱和地址 ,并描述其所進行的工作 ? 是否與每一個次承包商均有簽署的協(xié)議 , 并且詳細記述 GMP所要求的責任 ? 請附上次承包商審計 SOP的復(fù)印件 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 包裝及貼標簽控制 ? 是否有 包裝和標簽材料的接收和檢驗的書面程序 ? 簡要描述在包裝和 /或貼標簽前生產(chǎn)線清場程序 ? 描述批編號系統(tǒng) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 實驗室控制 ? 實驗室共有員工多少人 ? 實驗室是否與生產(chǎn)廠在同一地點 ? 實驗室經(jīng)理向誰報告 ? 請列出實驗室主要儀器 /設(shè)備 ? 成品是否進行微生物檢測 ? 對可疑的結(jié)果是否有書面的程序 ? 當?shù)谝淮螜z驗結(jié)果與標準不符時 ,請描述將采取的措施 ? 是否進行復(fù)檢 ,是相同的樣品或重新取樣 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商審計調(diào)查表應(yīng)包括 : ? 實驗室控制 ? 是否每一產(chǎn)品的每一批均被留樣 ,如是 ,留樣量取決于什么 ? 是否有書面的穩(wěn)定性試驗程序 ,簡要說明該程序 ? 是否以最終產(chǎn)品包裝進行穩(wěn)定性試驗 ? 是否所有產(chǎn)品均可在失效期前穩(wěn)定 ? 是否由合同實驗室進行檢驗 ,如是 ,是否有對該實驗室的書面審計程序 ? 請附上一種產(chǎn)品檢驗報告書復(fù)印件 (一個好的調(diào)查表要具體 ,具體 ,再具體 !) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計檢查 (化學(xué)原料藥 ) A. 檢查的文件 1. 藥品主文件 2. 生產(chǎn)流程圖 3. 驗證報告 4. 組織和人員 5. 設(shè)施 6. 批記錄的審查 7. 設(shè)備的校準 /檢定 8. 過程變更控制 9. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 10. 輔助系統(tǒng) 11. 投訴 12. 返工和重新加工批 13. 拒絕批 14. 退回 /收回產(chǎn)品 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計檢查清單舉例 (化學(xué)原料藥 ) 設(shè)施 交叉污染 /清潔 1. 是否設(shè)施并不專用于一種產(chǎn)品生產(chǎn) ?列出生產(chǎn)的其它產(chǎn)品 2. 是否有清潔設(shè)施的書面程序 ?同一產(chǎn)品的批之間 ?不同產(chǎn)品之間 ? ,是否有有效的清潔驗證報告 ? QA批準 ? 二 .物料管理系統(tǒng)自檢