【正文】 頒發(fā)部門、生效日期；③所屬生產(chǎn)(或管理)部門、產(chǎn)品、崗位、適用范圍；④操作方法(或工作方法)及程序；⑤采用原輔材料(中間產(chǎn)品、包裝材料)的名稱、規(guī)格；⑥采用工器具的名稱、規(guī)格及用量；⑦操作人員；例標(biāo)準(zhǔn)操作程序樣張進入100，000級結(jié)凈區(qū)的更衣標(biāo)準(zhǔn)操作程序180。 日期1999年7月16日生效日期1999年8月10日批準(zhǔn)人180。2上樓 1上樓至二樓更衣室，用手推開更衣室門，進入更衣室。雙手觸摸清潔劑后，相互摩擦，使手心、手背及手腕上5cm的皮膚均勻充滿泡沫，摩擦約10秒鐘。 4走到鏡子前，取出潔凈工作帽，對著鏡子戴帽子，注意把頭發(fā)要全部塞入帽內(nèi)。二、生產(chǎn)記錄藥品生產(chǎn)應(yīng)有完整的生產(chǎn)記錄，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程、工序操作要點和技術(shù)參數(shù)以及制劑各生產(chǎn)工序的特點等內(nèi)容設(shè)計并統(tǒng)一編號。4．不得撕毀與任意涂改。崗位操作記錄可與崗位操作法或SOP合在一起，便于對照操作要求及檢查；也可以表格形式作為執(zhí)行崗位操作內(nèi)容填寫。例記錄表樣張（編號） 清場原始記錄 （Rev.）產(chǎn)品名稱批號規(guī)格工序地點日期年 月 日清場要求1. 各工序在更換產(chǎn)品、規(guī)格、批號時進行清場。批檔案分為原物料批檔案和產(chǎn)品批檔案。2．液體制劑膏滋、浸膏、流浸膏等以灌裝(封)前經(jīng)同一臺混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。在藥品包裝上需印有生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號與有效期，其中生產(chǎn)批號應(yīng)在生產(chǎn)日期之前，生產(chǎn)日期是指產(chǎn)品最后一道包裝工序結(jié)束的日期。驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準(zhǔn)人等。設(shè)備的清潔程度，取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法。常用的清潔工具有能噴灑清潔劑和淋洗水的噴槍、刷子、尼龍清潔塊等。拆卸應(yīng)制訂包括拆卸操作步驟、示意圖等內(nèi)容的拆卸指導(dǎo)文件，以使操作人員容易理解。為提高清洗效率，可采用多步清洗的方式，往往在兩步清洗之間插入一步淋洗操作。7. 儲存 規(guī)定已清潔設(shè)備和部件的儲存條件和最長儲存時間，以防止再次污染。對于一個復(fù)方制劑，處方中各種組分的活性成分殘留物對下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性影響更大，所以一般將殘留物中的活性成分確定為最難清潔物質(zhì)。歐美國家采用的確定殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)的一般性原則，目前已被世界各國普遍接受。驗證時一般采用收集清潔程序最后一步淋洗結(jié)束時的水樣，或淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的水（小于最小生產(chǎn)批次量），使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后采樣，測定相關(guān)物質(zhì)的濃度。（三） 肉眼觀察限度：不得有可見的殘留物清潔規(guī)程中都要求在清潔完成或某些步驟完成后目檢不得有可見的殘留物。如滅菌制劑強調(diào)生產(chǎn)過程中降低或消除微生物及熱原對注射劑的污染，對葡萄糖、氨基酸產(chǎn)品而言，它們的殘留物對微生物生長有利，因此清潔驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)確定為殘留物小于10106，最終淋洗水pH必須與原來注射用水一致，雜菌＜25CFU/ml；內(nèi)毒素＜25EU/ml。選擇溶劑時，應(yīng)注意保證擦拭采樣有較高的回收率并不得對隨后的檢測產(chǎn)生干擾。通過回收率試驗驗證采樣過程的回收率和重現(xiàn)性。2. 適用范圍（1） 適用于設(shè)備表面平坦、管道多而長的液體制劑的生產(chǎn)設(shè)備；（2） 適用于擦拭采樣不宜接觸到的表面，因此對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能采樣。（三） 驗證小組建立驗證小組，列出驗證小組成員名單，明確各自的職責(zé)，確定相關(guān)操作人員的培訓(xùn)要求。（六） 可靠性判斷標(biāo)準(zhǔn)為證明待驗證清潔規(guī)程的可靠性，應(yīng)規(guī)定驗證試驗必須重復(fù)的次數(shù)（一般為連續(xù)3次），所有數(shù)據(jù)均應(yīng)符合限度標(biāo)準(zhǔn)。（二） 清潔規(guī)程待驗證的清潔規(guī)程應(yīng)根據(jù)設(shè)備的結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品中物料的性能與特點在驗證工作開始前制定。該方法根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為采樣口，分別按照微生物檢驗樣品和化學(xué)檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。用同樣溶劑潤濕的空白擦拭棒作為對照樣品放入試管并旋緊密封，送檢。3. 擦拭溶劑擦拭溶劑用于溶解殘留物，并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來以便檢測。因此，殘留物成分不穩(wěn)定時制定限度標(biāo)準(zhǔn)必須考慮這類物質(zhì)對下批產(chǎn)品帶來的不利影響。根據(jù)臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床應(yīng)用的統(tǒng)計和報導(dǎo)，至今尚未見到這種個體差異達到1000倍的報導(dǎo)，也就是說，即使對于某些高敏患者，MTDD的1/1000殘留量也不會產(chǎn)生藥理反應(yīng)。殘留物濃度限度（10106）也可進一步簡化成最終淋洗水中的殘留物濃度限度為10mg/kg。顯然，采樣點應(yīng)包括各類最難清潔部位。一、 確定最難清潔物質(zhì)一個清潔過程實際上是溶劑對殘留物的溶解過程，因此最難溶解的物質(zhì)的殘留量最大，也就是最難清潔的物質(zhì)。6. 目檢　通常經(jīng)過驗證的清潔程序應(yīng)保證清潔后的設(shè)備無可見的殘留物。配制清潔劑的水可根據(jù)需要采用自來水或純化水。清潔劑和淋洗水在泵的驅(qū)動下以一定的溫度、壓力、速度和流量流經(jīng)待清洗設(shè)備的管道，或通過專門設(shè)計的噴淋頭均勻噴灑在設(shè)備內(nèi)表面從而達到清洗的目的二、 清潔程序不管采取何種清潔方式清潔設(shè)備，都必須制定設(shè)備清潔程序，從而保證每個操作人員都能以相同的方式實施清洗，并獲得相同的清潔效果。選擇清潔方法時應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備的結(jié)構(gòu)與材質(zhì)、產(chǎn)品的性質(zhì)、設(shè)備的用途及清潔方法能達到的效果等因素。從理論上講，不含任何殘留物的清潔狀態(tài)在實際上是無法實現(xiàn)的。驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準(zhǔn)。返工批號如20040511（R），表示2004年5月11號批為返工批號。1．固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為—批。按清潔SOP清洗清潔工具，做到干凈、無遺留物、于規(guī)定位置干燥、放置。批包裝記錄在奪些企業(yè)將其與批生產(chǎn)記錄合為一起。2．批生產(chǎn)記錄的整理、審核與保管 ①生產(chǎn)過程的各項記錄由車間按批整理后，形成批生產(chǎn)記錄交生產(chǎn)、技術(shù)部門審核，然后交質(zhì)量檢驗部門審核，最后交質(zhì)量管理部門終審，并保存；②批生產(chǎn)記錄應(yīng)保留至產(chǎn)品有效期后一年。如無內(nèi)容時，用“/”表示。 4揮動雙手，讓酒精揮干。 2取出潔凈工作衣，穿上，拉上拉鏈。 5 洗手1走到洗手池旁。更衣操作程序1放下自已的物品1進入生產(chǎn)車間門口，在雨傘架上放下雨傘，把提包之類個人物品入自己的更衣柜內(nèi)，脫去大衣等。 180。S0P的起草、審核、批準(zhǔn)程序同崗位操作法。崗位操作法由車間技術(shù)人員組織編寫，經(jīng)生產(chǎn)部技術(shù)負責(zé)人批準(zhǔn)，報企業(yè)QA備案后執(zhí)行。一、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP) （一）生產(chǎn)工藝規(guī)程是指為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝加工說明、注意事項，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件，是下達生產(chǎn)指令的主要依據(jù)，具有產(chǎn)品專屬性。（二）記錄類文件格式記錄類文件首頁多數(shù)在首頁表格上方標(biāo)上企業(yè)名稱或企業(yè)標(biāo)志，表格名稱在表格正上方，編碼在左上角或右上角；也有編碼在左上角，修訂號在右上角的；總之，形式可以多樣，但全企業(yè)要統(tǒng)一并以文件規(guī)定。文件的銷毀由專人負責(zé)，銷毀文件、記錄時應(yīng)有監(jiān)督人及銷毀記錄，除留一份備查外，舊版文件收集全后統(tǒng)一銷毀，檢驗記錄、批記錄、銷售記錄等每年一次統(tǒng)一銷毀。文件的保存要做到不論是工作現(xiàn)場的文件還是存檔的文件都應(yīng)有專人妥善管理，借閱時需登記。2．修訂的程序 當(dāng)有關(guān)文件使用部門根據(jù)需要對文件進行修訂時，修訂部門應(yīng)先填寫文件修訂申請，寫明修訂文件名稱、編碼、修訂原因，經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后按文件制定程序修訂。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件根據(jù)經(jīng)濟和技術(shù)水平的發(fā)展需要，每隔2～3年修訂一次；規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)文件應(yīng)按最新出版的國家藥典或其他法定規(guī)格進行及時修訂。文件由使用部門起草后，按文件制定的有關(guān)規(guī)定將文件初稿交由企業(yè)的QA初審，分發(fā)至與文件相關(guān)的部門審核并提出審核意見，再由QA匯總轉(zhuǎn)至起草部門進行調(diào)整。3．具權(quán)威性，有平衡、協(xié)調(diào)能力。2．能熟悉本專業(yè)的技術(shù)和管理，實踐經(jīng)驗豐富。9．文件應(yīng)具改進性，在使用過程中不斷完善、健全文件系統(tǒng)，定期對文件進行復(fù)審、修訂。3．文件要具有可操作性，文件規(guī)定的內(nèi)容要適合企業(yè)的實際情況，企業(yè)經(jīng)過努力是可以達到的。（二）記錄與憑證類文件記錄類文件是反映實際生產(chǎn)活動中標(biāo)準(zhǔn)情況的實施結(jié)果，報表、臺帳、生產(chǎn)操作記錄等；憑證是表示物料、物件、設(shè)備、房間等狀態(tài)的單、證、卡、牌等，如產(chǎn)品合格證、半成品交接單等。完善的文件體系的建立從不同的角度規(guī)定了每個人的崗位責(zé)任，規(guī)定了所有物料從采購到成品形成及售后服務(wù)整個過程的詳盡要求，讓企業(yè)每一位員工知道自己應(yīng)該做什么，怎樣去做，什么時候在什么地方去做，這樣做的依據(jù)是什么，能達到什么結(jié)果。3. 對既無國內(nèi)法定標(biāo)準(zhǔn)，又無公認的國際標(biāo)準(zhǔn)可參照時，應(yīng)慎重地從全面保證質(zhì)量的觀念出發(fā)，選定合理的標(biāo)準(zhǔn)。(5) 驗證的實施情況和結(jié)果 　說明驗證試驗的實施情況和主要結(jié)果（附驗證原始記錄）。驗證過程中必然會出現(xiàn)一些沒有預(yù)計到的問題、偏差，甚至出現(xiàn)無法實施的情況，這種情況稱為漏項。2. 提出驗證項目驗證項目是驗證總計劃的子系統(tǒng)計劃，一般由企業(yè)各職能部門提出，如生產(chǎn)設(shè)備驗證項目由生產(chǎn)車間提出，生產(chǎn)工藝變更驗證由技術(shù)部門提出，公用工程驗證項目由工程部門提出，檢驗方法驗證項目由質(zhì)量檢驗部門提出。2. 不能用反證法　按照統(tǒng)計學(xué)的原理，在對產(chǎn)品無菌要求高，污染品所占比例小的情況下，無菌檢查存在極大的局限性。計算機系統(tǒng)的驗證內(nèi)容包括硬件和軟件兩部分。驗證應(yīng)重復(fù)一定次數(shù)，以保證驗證結(jié)果的重現(xiàn)性。對潔凈室所使用的或交替使用的消毒劑也應(yīng)進行消毒效果驗證。4. 性能確認　指通過模擬生產(chǎn)試驗確定設(shè)備的適用性。（二） 設(shè)備驗證對藥品生產(chǎn)中使用的設(shè)備進行驗證，其目的是對這些設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝及運行的準(zhǔn)確性和對產(chǎn)品工藝的適應(yīng)性作出評價。3. 定期再驗證　指對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全起決定作用的關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵設(shè)備，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。例如在移植一個現(xiàn)成的限菌制劑時，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗，則可以以同步驗證作為起點，運行一段時間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段。表1－1列舉了不同制劑關(guān)鍵工序的質(zhì)量特性，前驗證時可根據(jù)這些質(zhì)量特性制訂相關(guān)的驗證方案。4. 研究開發(fā)部門對一個開發(fā)的新產(chǎn)品，確定待驗證的工藝條件、標(biāo)準(zhǔn)、限度及檢測方法；起草新產(chǎn)品、新工藝的驗證方案；指導(dǎo)生產(chǎn)部門完成首批產(chǎn)品驗證等。臨時驗證機構(gòu)的職能可概括為：制訂并審核驗證方案、落實驗證實施計劃、組織員工技術(shù)培訓(xùn)，協(xié)調(diào)企業(yè)各部門完成各自的驗證計劃。(4) 驗證文檔管理。在廠一級可組成由各部門負責(zé)人參加的驗證指導(dǎo)委員會，下設(shè)一個常設(shè)的職能部門來負責(zé)驗證管理。第一講 驗證基本知識驗證是一個涉及藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量活動，驗證工作是質(zhì)量保證的基礎(chǔ)工作和常規(guī)工作，是質(zhì)量管理行政部門的一項常規(guī)管理工作。一、 常設(shè)驗證機構(gòu)及其職能制藥企業(yè)的驗證需要協(xié)調(diào)各職能部門的活動，通常由分管生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的企業(yè)負責(zé)人或總工程師分管驗證工作。(3) 參加企業(yè)新建和改進項目的驗證及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。臨時驗證機構(gòu)可稱為驗證領(lǐng)導(dǎo)小組，在人員安排上，主任委員由生產(chǎn)副總經(jīng)理或總工程師來擔(dān)任，常設(shè)驗證機構(gòu)兼驗證辦公室工作，而驗證管理部門的負責(zé)人兼秘書長，設(shè)計或咨詢單位的專家為顧問，驗證領(lǐng)導(dǎo)小組的成員由各車間主任、工程部主管、倉儲部主管以及質(zhì)量管理部負責(zé)人組成。3. 工程部門確定設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)、限度、能力和維護保養(yǎng)要求，提供設(shè)備操作、維護保養(yǎng)方面的培訓(xùn)，提供設(shè)備安裝及驗證的技術(shù)服務(wù)。此外，產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工序也需要前驗證。同步驗證、回顧性驗證一般用于限菌制劑（如片劑、膠囊劑）生產(chǎn)工藝的驗證，二者通常可結(jié)合使用。如原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變、產(chǎn)品包裝形式的改變、工藝參數(shù)或工藝路線的改變、設(shè)備的改變等。此外，惰性氣體、壓縮空氣等也需要進行驗證。運行試驗過程中應(yīng)考察標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程草案是否適用、設(shè)備運行參數(shù)的波動情況、設(shè)備運行的穩(wěn)定情況、儀表的可靠性等。（四） 生產(chǎn)過程驗證1. 生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境的驗證應(yīng)按生產(chǎn)要求的潔凈級別對室內(nèi)空氣中的塵粒和微生物含量、溫度、濕度、換氣次數(shù)等進行監(jiān)測。驗證的工藝條件要模擬實際生產(chǎn)中可能遇到的條件（包括最差條件），如混合、制粒工藝的濕度條件、大容量注射劑灌裝工藝的潔凈度條件等。（六） 計算機系統(tǒng)的驗證計算機系統(tǒng)的驗證，是指用于控制生產(chǎn)過程、監(jiān)控質(zhì)量的數(shù)據(jù)系統(tǒng)驗證，驗證目的是證實該系統(tǒng)運行的可靠性和重現(xiàn)性。因此，GMP是實施驗證的必要條件，也就是說，不具備GMP基本條件的制藥企業(yè)無法進行有效的驗證。驗證總計劃應(yīng)由驗證指導(dǎo)委員會制定，其內(nèi)容一般包括驗證對象、驗證目標(biāo)及合格標(biāo)準(zhǔn)、組織機構(gòu)及其職責(zé)、相關(guān)驗證文件(如廠房驗證指南、制藥用水系統(tǒng)驗證指南、濕熱滅菌程序驗證指南等)、驗證進度計劃等。驗證小組應(yīng)嚴格按驗證方案分工實施，驗證的原始記錄應(yīng)及時、清晰并有適當(dāng)?shù)恼f明。(4) 該驗證方案依據(jù)的合格標(biāo)準(zhǔn) 說明該驗證方案依據(jù)的參考資料，如藥典標(biāo)準(zhǔn)或通用標(biāo)準(zhǔn)(如潔凈區(qū)的級別)，應(yīng)注明標(biāo)準(zhǔn)的出處。如國際制藥行業(yè)公認，非最終滅菌注射劑3批通過3000瓶培養(yǎng)基的灌裝試驗，％（置信度95％），可作為本企業(yè)設(shè)定驗證標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)。從企業(yè)管理角度出發(fā)，各類文件建立的目的是取代傳統(tǒng)的、以口授靠回憶形式來進行管理的模式，企業(yè)建立完善的文件體系能達到如下目的：①行動可否進行以文字為準(zhǔn)；②一個行動怎樣進行只有一個標(biāo)準(zhǔn)；③可以避免語言上的差錯與誤解而造成的事故；④任何行動后均有文字記錄可查，為追究責(zé)任、改進工作提供了依據(jù)。工作標(biāo)準(zhǔn)文件包括了崗位責(zé)任制、崗位操作法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）等。這是最基本的要求。8．原輔料、中藥材、成品名稱應(yīng)以中華人民共和國藥典或國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的法定名，適當(dāng)附注商品名或其他通用別名。制藥企業(yè)的文件起草人員往往是來自于生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門、銷售部門的業(yè)務(wù)與管理精英，根據(jù)GMP中對人員素質(zhì)的基本要求，文件起草人員應(yīng)具備以下幾點基本素質(zhì)：1．需經(jīng)過GMP學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，了解、掌握GMP的要求。2．懂技術(shù)、懂管理、敢管理，勇于承擔(dān)責(zé)任。（二）文件的審核與批準(zhǔn)生效文件只有經(jīng)過批準(zhǔn)方可生效。（三）文件的