【正文】 稱或數(shù)量。（2）制劑工藝規(guī)程①產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格；②處方和依據(jù)；③生產(chǎn)工藝流程；④操作過程及工藝條件；⑤工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生(包括對凈化級別要求)；⑥本產(chǎn)品工藝過程中所需的S0P名稱及要求；⑦原輔材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項；⑧中間產(chǎn)品的檢查方法及控制；⑨需要進行驗證的關(guān)鍵工序及其工藝驗證的具體要求；⑩包裝要求、標(biāo)簽、說明書(附樣本)與產(chǎn)品貯存方法及有效期；⑩原輔材料的消耗定額、技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)、物料平衡以及各項指標(biāo)的計算方法；⑩設(shè)備一覽表、主要設(shè)備生產(chǎn)能力；⑩技術(shù)安全及勞動保護；⑩勞動組織與崗位定員；⑩附錄(常用理化常數(shù)、曲線、圖表、計算公式及換算表等)；⑩附頁(供修改時登記批準(zhǔn)日期、文號和內(nèi)容用)。文件編碼必須考慮到可隨時查詢文件的演變歷史。 原文件編碼制定人 日期審核人 日期批準(zhǔn)人 日期、原則、適用范圍、職責(zé)、定義、標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)等條款，然后再寫文件的內(nèi)容?；厥瘴募r應(yīng)按發(fā)放記錄回收，一份也不能少。文件按需分發(fā)部門數(shù)復(fù)印相應(yīng)的份數(shù)，并使用專用復(fù)印紙或在復(fù)印好的文件上做標(biāo)記，以便能與私自復(fù)印的文件區(qū)分開。收回的文件，檔案室必須留存1～2份留檔備查，若有必要，質(zhì)量管理部門也可考慮留檔一份，其余在請點數(shù)量后應(yīng)全部銷毀，有監(jiān)銷人并做銷毀記錄。在執(zhí)行過程中，任何人不得任意改動文件，對文件的任何改動必須經(jīng)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)，并簽字及注明日期。編寫時應(yīng)明確最終那個崗位使用此文件。對于文件批準(zhǔn)人員的基本素質(zhì)要求是：1．經(jīng)GMP學(xué)習(xí)、培訓(xùn)及其他相關(guān)學(xué)習(xí)、培訓(xùn)，熟悉GMP要求。（一）文件起草人員文件的起草主要由文件使用部門負(fù)責(zé)，文件起草人員必須具備良好的業(yè)務(wù)素質(zhì)，接受過全面的GMP教育，有較強的實踐工作經(jīng)歷，有一定的管理、合作、協(xié)調(diào)能力。7．文件中各種工藝技術(shù)參數(shù)和技術(shù)經(jīng)濟定額的計量單位，均應(yīng)按國家規(guī)定采用國際計量單位。使用的文字應(yīng)確切、易懂、簡練，；指令性的內(nèi)容必須以命令式方法寫出。3．工作標(biāo)準(zhǔn)文件 是指以人或人群的工作為對象，對工作范圍、職責(zé)、權(quán)限以及工作內(nèi)容考核等所提出的規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、程序等書面要求。建立完善的文件體系是企業(yè)從傳統(tǒng)的人治到符合現(xiàn)代管理精神的法治的變革，藥品生產(chǎn)全過程中的一切行為以文件為準(zhǔn)，所有文件均按照GMP標(biāo)準(zhǔn)建立，從無到有，從不完善到完善。如注射用水的細(xì)菌內(nèi)毒素、化學(xué)指標(biāo)、注射劑的澄明度、片劑的片重差異等；2. 國內(nèi)尚無法定標(biāo)準(zhǔn)可選用國際通用標(biāo)準(zhǔn)。 (3) 驗證人員及職責(zé) 說明參加驗證的人員及各自的職責(zé)。4. 組織實施驗證小組是驗證方案的實施者，其成員來自幾個相關(guān)職能部門、并事先經(jīng)過驗證培訓(xùn)。制定驗證總計劃應(yīng)以我國GMP為藍(lán)本、參照歐美國家的GMP制定。在人員、設(shè)備、環(huán)境等條件偏離了GMP的標(biāo)準(zhǔn)時，產(chǎn)品質(zhì)量保證就失去了基礎(chǔ)，企圖用有限次數(shù)的驗證試驗去證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性將沒有任何實際意義。申報產(chǎn)品工藝變更時必須上報產(chǎn)品工藝變更驗證材料，其內(nèi)容包括：1. 產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性；2. 工藝參數(shù)設(shè)計的合理性、準(zhǔn)確性；3. 生產(chǎn)過程控制方法與手段的可靠性；4. 設(shè)施、設(shè)備與物料的適用性。4. 工藝條件在藥品生產(chǎn)過程中，凡可能對產(chǎn)品產(chǎn)生影響的關(guān)鍵工藝都應(yīng)經(jīng)過驗證。需要校準(zhǔn)的儀器儀表有：溫度計、濕度計、壓力表、電導(dǎo)儀、定時器、報警裝置等，一些在實驗室里所用的儀器也要校準(zhǔn)，如天平、色譜儀、質(zhì)譜儀、pH儀等。3. 運行確認(rèn)　為證明設(shè)備達到設(shè)定要求而進行的運行試驗。如凈化空調(diào)系統(tǒng)的能力認(rèn)定，可用光散射粒子計數(shù)器來監(jiān)測高效空氣過濾器（HEPA）的泄漏；制藥用水處理系統(tǒng)應(yīng)對原水水質(zhì)、純化水與注射用水的制備過程、貯存及輸送系統(tǒng)進行驗證。2. 改變性再驗證　指生產(chǎn)過程中由于主客觀原因發(fā)生變更時進行的驗證。如以物料最終混合為例，如果沒有設(shè)定轉(zhuǎn)速，應(yīng)明確設(shè)備型號、轉(zhuǎn)速、混合時間等工藝條件，只有這樣，相應(yīng)批的檢驗結(jié)果才有統(tǒng)計分析價值；4. 生產(chǎn)過程中的工藝變量必須標(biāo)準(zhǔn)化，并始終處于受控狀態(tài)，如原料標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝的潔凈級別、分析方法、微生物控制等。例如，最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的濕熱滅菌工藝、干熱滅菌工藝以及除菌過濾工藝，無菌操作產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的灌裝系統(tǒng)在線滅菌程序應(yīng)當(dāng)前驗證。2. 生產(chǎn)部門參與制訂驗證方案，實施驗證，培訓(xùn)考核人員；起草生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程；收集驗證資料、數(shù)據(jù)；會簽驗證報告。又如常規(guī)生產(chǎn)中的故障調(diào)查及分析也是由兼職驗證機構(gòu)組織實施完成的。(2) 負(fù)責(zé)日常的驗證管理工作，其中包括：日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施，日常驗證活動的組織、協(xié)調(diào)。對于一個新建制藥企業(yè)或者一個大型技術(shù)改造項目，驗證工作的目的是確立生產(chǎn)及質(zhì)量管理的運行標(biāo)準(zhǔn)，有大量的驗證工作須在較短時間內(nèi)完成，因此，就需要成立一個臨時性的兼職驗證組織機構(gòu)。驗證工作是企業(yè)的一個新型崗位群，企業(yè)專職或兼職從事驗證工作的人員匱乏。主管驗證的負(fù)責(zé)人應(yīng)有一定驗證管理經(jīng)驗，對實施GMP驗證負(fù)責(zé)；驗證部的工作人員應(yīng)由生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量、工程或其它專業(yè)技術(shù)人員組成。3. 驗證小組的職責(zé)驗證項目實際上由數(shù)個驗證子項目組成，由數(shù)個驗證組共同實施完成。三、 設(shè)計咨詢單位及其職責(zé)制藥企業(yè)在新建或技改項目上，聘請設(shè)計或咨詢單位的資深專家作為工藝驗證顧問也是可取的形式，他們在制定和協(xié)作實施驗證方案時比較切合實際。5. 其他部門環(huán)境監(jiān)控、統(tǒng)計、培訓(xùn)、安全等部門的工作也需要進行驗證。表1－1　　不同制劑關(guān)鍵工序的質(zhì)量特性質(zhì)量特性劑型無菌性限菌性含量均一性溶出性最終滅菌制劑滅菌工序配制工序灌裝工序無菌操作制劑除菌過濾工序無菌灌裝工序冷凍干燥工序除菌過濾工序無菌灌裝工序冷凍干燥工序固體制劑生產(chǎn)過程混合工序制粒工序壓片工序包裝工序制粒工序壓片工序液體制劑生產(chǎn)過程配制工序灌裝工序軟膏劑、栓劑生產(chǎn)過程配制工序灌裝工序（二） 同步驗證同步驗證是指在生產(chǎn)中運行某項工藝的同時進行的驗證，實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，同步驗證既可獲得合格產(chǎn)品又可得到證明“工藝重現(xiàn)性及可靠性”的數(shù)據(jù)。經(jīng)過一定時間的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來，進行統(tǒng)計及趨勢分析。如無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備、關(guān)鍵潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)等。驗證所得到的數(shù)據(jù)可用以制訂和修訂設(shè)備操作和維護保養(yǎng)的規(guī)程。在這個驗證階段，考慮因素有：（1） 驗證批次可依據(jù)產(chǎn)品及設(shè)備的特點確定。2. 生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備包括單機設(shè)備驗證、生產(chǎn)聯(lián)動線驗證、設(shè)備清洗效果驗證等。5. 清洗工藝清洗工藝驗證是指清洗工藝對設(shè)備或工具清洗有效性的驗證。硬件是指計算機主機、外圍設(shè)備（處理機等）以及相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備或質(zhì)量控制設(shè)備，軟件是指計算機的輸入輸出過程和“數(shù)據(jù)處理”過程。因此，滅菌工藝、無菌灌裝工藝驗證必須按前驗證的要求做，而不能采用成品無菌檢查的結(jié)果來反證滅菌工藝和無菌灌裝工藝的可靠性。驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項。漏項應(yīng)作為驗證的原始記錄在記錄中詳細(xì)說明，并作為驗證方案的附件，附在驗證報告中。(6) 偏差及措施 總結(jié)驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。如大容量注射劑滅菌前的微生物污染限度、管路在線清洗劑的殘留量等。制藥企業(yè)建立完備的文件系統(tǒng)，不但可以避免因口頭傳達指令引起的生產(chǎn)管理失誤，而且能使管理走上程序化、規(guī)范化，使產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)質(zhì)量有了切實保證。根據(jù)現(xiàn)代制藥企業(yè)實際狀況，記錄類文件大體上可分為五大類，即生產(chǎn)管理記錄、質(zhì)量管理記錄、監(jiān)測維修管理記錄、銷售記錄、驗證記錄，其中生產(chǎn)管理記錄包括了物料管理記錄、批生產(chǎn)記錄以及批包裝記錄。4．各類文件應(yīng)有統(tǒng)一性，有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期、該文件的使用方法、使用人等，便于文件的查找。作為文件體系中的一大類，記錄與憑證類文件在實際操作中應(yīng)做到：（1）一致性：記錄的內(nèi)容與標(biāo)準(zhǔn)相一致，關(guān)鍵數(shù)據(jù)一定要在記錄中反映出來。3．掌握文件撰寫基本要求。4．具有產(chǎn)品質(zhì)量高標(biāo)準(zhǔn)及持續(xù)改進的觀念。最終所寫文件如只是普通文件，由相應(yīng)職能部門批準(zhǔn)生效，報QA備案；事關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的重要文件由QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)生效；文件如涉及全生產(chǎn)線，則需由總工程師或企業(yè)技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)生效。文件一經(jīng)修訂，該文件的相關(guān)文件(或記錄、報告、表格等)也應(yīng)作相應(yīng)的修訂。文件由起草人修訂，附文件修訂說明。存檔的文件應(yīng)由檔案室人員保存在符合檔案保存要求的房間內(nèi)。四、文件的格式與編碼（一）文件的格式（一）文件的格式按照文件制定基本要求，文件應(yīng)有統(tǒng)一的格式，并制定成標(biāo)準(zhǔn)文件，企業(yè)所有起草和修訂文件時必須服從這統(tǒng)一格式標(biāo)準(zhǔn)。例一 BF6005 設(shè) 備 日 志 　　　　　　　　　例二制藥公司MF320100 職工培訓(xùn)記錄 　　　　　　　　（二）文件的編碼每一個文件，不管是標(biāo)準(zhǔn)類文件還是記錄類文件，均應(yīng)有一個與之相對應(yīng)的獨一無二的能夠識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼。原料藥的工藝規(guī)程應(yīng)按每個產(chǎn)品分別編制，制劑的工藝規(guī)程除可按產(chǎn)品編制外，也可按劑型(或單元操作)編制有關(guān)工藝操作的工藝規(guī)程，闡明生產(chǎn)過程中的共性規(guī)定，再按具體品種的技術(shù)要求寫成產(chǎn)品工藝規(guī)程或產(chǎn)品工藝卡片，或按品種將工藝規(guī)程和崗位操作的內(nèi)容結(jié)合，設(shè)計成工藝規(guī)程、操作要求和生產(chǎn)記錄為一體的產(chǎn)品生產(chǎn)記錄表，作為生產(chǎn)活動和原始記錄的憑證。崗位操作法的修訂期限一般不超過2年，如遇有變動時，應(yīng)及時修訂，修訂稿的起草、審核、批準(zhǔn)程序與制訂時相同。一般修訂期限不超過2年，如遇有變動時，應(yīng)及時修訂，修訂稿的起草、審核、批準(zhǔn)程序與制訂時相同。 180。2在拖鞋架上取出自己的拖鞋脫去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架規(guī)定位置上。 2用手肘彎推開水開關(guān)，伸雙手掌入水池上方開關(guān)下方的位置，讓水沖洗雙手掌至腕上5cm 。 3取出潔凈工作褲，穿上，拉正。 8 入潔凈室1用肘彎推開潔凈室門，進入潔凈室。與前項相同的空格不得使用“同上、同前或、”代替。（三）崗位操作記錄崗位操作記錄是指執(zhí)行崗位操作法或SOP的記錄。附：批包裝記錄主要內(nèi)容①編號②產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝規(guī)格；③生產(chǎn)批號；④操作開始及完成日期；⑤上一批清場操作記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本)；⑥重要階段操作者和檢查者姓名；⑦待包裝產(chǎn)品的數(shù)量、計劃生產(chǎn)成品量與實際產(chǎn)成量及說明；⑧包裝過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名，以及包裝完成后的檢驗核對結(jié)果⑨包裝操作過程，包括設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的使用情況；核對人簽名；⑩使用的包裝材料記錄，包括印有批號的標(biāo)簽和使用說明書樣張及產(chǎn)品合格證；⑩領(lǐng)、退料及銷毀記錄及發(fā)放、領(lǐng)用、核對人員的簽名；⑩裝箱記錄，有無并批，并批的批號記錄以及本批的零頭去向；⑩包裝工序負(fù)責(zé)人簽名。清場情況清場項目操作要點操 作 者自查記錄物料結(jié)料、剩余物料退料中間產(chǎn)品清點、送規(guī)定地點放置、掛標(biāo)記廢棄物清離現(xiàn)場、置規(guī)定地點工藝文件與續(xù)產(chǎn)產(chǎn)品先關(guān)的，清離現(xiàn)場工具器具沖洗、濕抹或清掃干凈、置規(guī)定處容器管道沖洗、濕抹或清掃干凈、置規(guī)定處生產(chǎn)設(shè)備濕抹或沖洗、見本色，標(biāo)志合符狀態(tài)工作場地清掃、濕抹或濕拖干凈，標(biāo)志合符狀態(tài)潔具清洗干凈、置規(guī)定處干燥班組檢查情況　　　　　　檢查者時間車間（工段）檢查情況　　　　　　 檢查者時間清 場 合 格 證清場班組生產(chǎn)品名批號續(xù)產(chǎn)品名批號簽發(fā)者日期時間三、批檔案批檔案指每一批物料或產(chǎn)品與該批質(zhì)量有關(guān)的各種必要記錄的匯總，產(chǎn)品批檔案的建立有利于產(chǎn)品質(zhì)量的評估以及追溯查考。如采用分次混合，經(jīng)驗證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（三）混合批號的編制在生產(chǎn)過程中，因產(chǎn)量等原因可能會出現(xiàn)混料現(xiàn)象，這時混合批號的編制方法為年年—月—日（代號），如200309104/104106（R），表示2003年9月104批至106批共3批混為一個批號。”第六十條規(guī)定：“驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。清潔效果的評價是指使設(shè)備中各種殘留物的總量降低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。（一） 手工清潔方式該方式由操作人員持清潔工具按一定的程序清洗設(shè)備，根據(jù)目測結(jié)果確定清潔程度。清潔程序的要點如下：1. 拆卸 規(guī)定設(shè)備在清潔前需要拆卸的程度，如制粒機，大容量注射劑、小容量注射劑的灌裝機等在清潔前均需要預(yù)先拆卸到一定程度。清洗是溶劑對殘留物的溶解過程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，清洗時必須規(guī)定清潔劑的溫度范圍及控制溫度的方法。目檢如發(fā)現(xiàn)殘留物，應(yīng)及時采取糾偏措施。在清潔驗證中，可以采取制定最難溶解物質(zhì)的殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)來證明設(shè)備的清潔效果。三、 確定殘留量限度藥品生產(chǎn)中，產(chǎn)品不同使用的工藝設(shè)備亦不同，因此為清潔驗證設(shè)立統(tǒng)一的限度標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法顯然是不妥當(dāng)?shù)摹Ｈ?0106為殘留物濃度限度的理論依據(jù)是高效液相色譜儀、紫外可見分光光度計、薄層色譜儀等常規(guī)實驗分析儀器的靈敏度一般都能達到10106以上。因此高活性、敏感性的藥物宜使用本法確定殘留物限度。四、確定微生物污染限度微生物污染限度的確定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。用于擦拭和萃取的溶劑可以相同也可不同，一般為水、有機溶劑或兩者的混合物。5. 采樣驗證采樣過程需經(jīng)過驗證。對于殘留物難溶于水或干結(jié)在設(shè)備表面時，可采用淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水（用量必須小于最小生產(chǎn)批量），使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后在相應(yīng)位置采樣，其結(jié)果的可靠性要好一些。清潔規(guī)程應(yīng)明確清潔方法、清潔工具、清潔劑、清潔時間與相應(yīng)的清潔程序、待清潔設(shè)備的結(jié)構(gòu)以及設(shè)備清潔后如何預(yù)防再污染的措施等內(nèi)容。