【正文】 易給原料質(zhì)量帶來最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。取樣方法說明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)管理原料藥應(yīng)按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。生產(chǎn)商應(yīng)該設(shè)計(jì)并文件化原料藥生產(chǎn)的起始點(diǎn)。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)可按天或按23一定的生產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。生產(chǎn)管理需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。包裝工序更換品種及規(guī)格或批號(hào)時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場留有上次生產(chǎn)遺留的標(biāo)簽和包裝材料，更換品種的清場必須由清場者認(rèn)真填寫“批清場記錄”，由班組長檢查清場對(duì)象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經(jīng)間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批?；旌吓蔚挠行趹?yīng)根據(jù)參與混合的最早批次尾料或產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。經(jīng)中間控制檢測表明某一個(gè)工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進(jìn)行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使用，應(yīng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和檢測，以確保回收的溶劑在重新使用或與其它批準(zhǔn)的溶劑混合前，符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報(bào)廢或銷毀。SOP）編號(hào)、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn)前檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設(shè)備狀況、文件、清場合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對(duì)及稱量復(fù)核記錄、使用的主要設(shè)備及參數(shù)設(shè)置核對(duì)記錄、關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間等）、具體操作過程記錄、過程控制及中間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時(shí)間內(nèi)的實(shí)際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄）、各種化驗(yàn)單及狀態(tài)標(biāo)志憑證、標(biāo)簽樣張，產(chǎn)品釋放審查單、操作人員和操作中關(guān)鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻?、生產(chǎn)主管人員審核簽字和生產(chǎn)管理種子培養(yǎng)或發(fā)酵需在無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時(shí)，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。必要時(shí)，種子培養(yǎng)基使用前應(yīng)滅菌，以保證原料藥的質(zhì)量。如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，也可采用連續(xù)多批生產(chǎn)不清潔的方法。每一種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)分布圖，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，這些產(chǎn)品應(yīng)由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。質(zhì)量控制與質(zhì)量管理的檢查對(duì)于無菌原料藥還應(yīng)檢查效價(jià)測定室與微生物限度室是否嚴(yán)格分開，微生物限度室和陽性對(duì)照室是否全排；培養(yǎng)劑的配制、滅菌、和使用記錄是否完整和可追；無菌培養(yǎng)記錄的時(shí)間和溫度是否完整和可追 ；已滅菌培養(yǎng)劑是否做無菌檢查和靈敏度檢查；陽性菌的傳代記錄是否完整和可追；無菌取樣是否符合藥典規(guī)定；無菌取樣如何避免污染；無菌檢查方法是否進(jìn)行驗(yàn)證；不合格檢測結(jié)果是否按規(guī)定調(diào)查，復(fù)檢是否符合藥典規(guī)定。發(fā)酵工藝生產(chǎn)的原料藥還應(yīng)檢查菌種保管、使用貯存、復(fù)壯、篩選等管理制度及記錄。更換品種生產(chǎn)時(shí)，共用（多產(chǎn)品）設(shè)備清潔后可進(jìn)行額外檢測，以便將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。種子培養(yǎng)設(shè)備使用后應(yīng)清潔和滅菌。環(huán)境控制的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。批生產(chǎn)記錄可按中間體和原料藥分開管理。確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進(jìn)行返工，或采取補(bǔ)救措施。如果29只有一批產(chǎn)品需重新加工；一旦被認(rèn)可，即可寫一份報(bào)告，該批即可放行。生產(chǎn)管理通常可以將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥返回工藝過程，按既定生產(chǎn)工藝中的步驟重結(jié)晶或進(jìn)行其它化學(xué)或物流處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）?；旌系呐涗洃?yīng)能追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。26生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制可由生產(chǎn)部門有資質(zhì)的人員來承擔(dān)，過程控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，只要工藝調(diào)整的范圍是在質(zhì)量管理部門預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)，對(duì)工藝的調(diào)整可不必經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)，但必須有相應(yīng)的記錄。生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的進(jìn)出料口和管道口平時(shí)應(yīng)有保護(hù)措施。PHSOP，不得隨意變更。精干包區(qū)域一般同時(shí)只生產(chǎn)一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品，生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）應(yīng)按批發(fā)放。22原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)一般是確定的。21在決定批次方行前，所有偏差、調(diào)查和超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核。操作順序；系統(tǒng)的驗(yàn)證，水系統(tǒng)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)，非專用設(shè)備的清洗驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證和變更控制等，對(duì)于無菌原料藥，還應(yīng)檢查無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證等。18驗(yàn)證管理應(yīng)該建立一個(gè)正式的變更控制體系以評(píng)價(jià)可能影響中間體或原料藥的生產(chǎn)和控制的所有變更。2）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。驗(yàn)證管理3）回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中所有的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗(yàn)證過的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。15物料的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查物料的貯存條件、取樣環(huán)境、物料的標(biāo)識(shí)、不合格物料和標(biāo)簽的管理?；旌秃蟮娜軇?yīng)定期進(jìn)行抽檢。用于生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的易對(duì)生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生污染廢棄物的出口不宜與物料進(jìn)口合用一個(gè)氣閘室或傳遞窗（柜），宜單獨(dú)設(shè)置專用的設(shè)施。用于原料的質(zhì)量要求不同，因此對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)應(yīng)著重放在生產(chǎn)小試結(jié)果和以前生13產(chǎn)情況的分析評(píng)價(jià)上。一些就是生產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)甾體激素用的薯蕷皂甙就是來自薯蕷。共用設(shè)備生產(chǎn)不同原料藥的中間體的清潔要求次之，但仍要嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證。應(yīng)該按書面規(guī)程和計(jì)劃對(duì)中間體和原料藥的質(zhì)量有關(guān)的控制、稱量、測量、監(jiān)控和測試設(shè)備進(jìn)行校驗(yàn)。9設(shè)備原料藥生產(chǎn)用的設(shè)備必須與其工藝相配套，其大多數(shù)為薄壁的設(shè)備。8廠房與設(shè)施的檢查對(duì)于無菌原料藥的檢查：無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域是否嚴(yán)格分開；無菌區(qū)域和非無菌空調(diào)系統(tǒng)是否獨(dú)立；無菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否設(shè)置熏蒸消毒設(shè)施；無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間的傳遞窗是否帶層流；物料進(jìn)出是否采取單向。這種設(shè)計(jì)增加了粉塵等污染物擴(kuò)散的機(jī)會(huì)和產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。除了符合法規(guī)中關(guān)于工藝用水的強(qiáng)制性規(guī)定外，企業(yè)應(yīng)能證明，原料藥生產(chǎn)中使用的水適合預(yù)定的用途和工藝的要求。廠房與設(shè)施易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符5合國家的有關(guān)規(guī)定。原料藥的特征研究；廠房與設(shè)施原料藥生產(chǎn)的廠房基本上可以分三個(gè)部分，一般化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及輔助區(qū)域。特殊崗位人員，必須強(qiáng)制性地取得監(jiān)管部門頒布的特殊培訓(xùn)上崗證方可上崗（如生產(chǎn)安全監(jiān)管部門）。原料藥的生產(chǎn)過程是基于一個(gè)個(gè)的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個(gè)個(gè)的單元化工操作進(jìn)行的。發(fā)酵。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個(gè)過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。無菌原料藥生產(chǎn)人員應(yīng)接受微生物知識(shí)和無菌知識(shí)的培訓(xùn)。