【正文】 處理，進入酸解的漿料大大減少，故污水產(chǎn)生量很少，產(chǎn)品的率高，該工藝總體達到減污、降耗、回收資源的目的。參與反應的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，產(chǎn)生的廢水量只有傳統(tǒng)工藝的5%；排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對酸水解反應的干擾，提高了皂素的收率，與傳統(tǒng)工藝相比，節(jié)省原料 20—30%；乙醇提取皂苷后的黃姜渣料占黃姜總重90%，其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為40%以上，可作為飼料銷售，也可作為生產(chǎn)有機肥的優(yōu)質(zhì)原料，還可作為生物質(zhì)燃料（其熱值達到6000大卡）。 以下是新工藝與傳統(tǒng)工藝、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司新工藝皂素生產(chǎn)消耗數(shù)據(jù)對照表：30 / 30數(shù)據(jù)對照表項目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸）傳統(tǒng)工藝180無無芳通工藝660我方工藝150無溶劑循環(huán)黃姜干料超微粉碎預浸泡多級逆流萃取超聲波萃取固液分離有機固體渣料烘干回收乙醇渣料做有機肥乙醇循環(huán)使用溶液回收循環(huán)近飽和皂苷萃取液色素分離減壓蒸餾色素粗品皂苷浸膏酸化水解有機廢水石灰乳中和活性炭脫色水解物干燥脫水石油醚萃取結(jié)晶分離離心干燥皂素發(fā)酵去除葡萄糖濃縮蒸餾蒸餾余相結(jié)晶蒸餾水甲醇精制鼠李糖 雄烯二酮近年來，我國已經(jīng)開始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)4AD的先進生物制造工藝，標志著我國進入了國際先進水平的行列。作為中國產(chǎn)AD的主要流向：國內(nèi)需求和出口。2008年漲到60萬元/噸，之后一路上漲，2013年5月份達到最高點，將近170萬元/噸。作為薯蕷皂素的重要來源，黃姜已成為我國生產(chǎn)甾體原料的最主要藥源作物。上世紀70年代后期，不對稱合成開始出現(xiàn)，通過在CD 環(huán)上引入符合天然甾體構(gòu)型的手性中心以得到光學活性甾體。甾體的羥化酶都是細胞色素P450依賴型單加氧酶，屬于末端氧化酶，能將一摩爾分子氧引入底物，并需要一個NADPH 提供電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。細胞壁和細胞膜作為底物進入胞漿的屏障會極大地影響生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)率。采用環(huán)糊精包埋植物甾醇后利用Mycobacterium sp．NRRL B－3683 進行生物轉(zhuǎn)化可以有效地提高AD產(chǎn)量。生物轉(zhuǎn)化發(fā)生在含有微生物的水相微囊中，產(chǎn)物被萃取到表面活性劑形成的凝聚層中。Stefan 等報道在水包油的微乳化體系中E． coli、Saccharomyces cerevisiae 和Rhodotorula minuta 的細胞存活率在70％～80％之間。項目通過建設形成年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮的生產(chǎn)能力。項目總投資12000萬。7. 湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司成大產(chǎn)業(yè)基地建設項目本項目生產(chǎn)的產(chǎn)品為甾體激素醫(yī)藥中間體，包括雄烯二酮（簡稱4AD）、11αOH雄烯二酮（簡稱ADD）和氫化可的松（化學名11β,17α,21三羥基孕甾4烯3,20二酮），其中4AD部分作為ADD的生產(chǎn)原料，部分作為產(chǎn)品外售。全球皮質(zhì)激素類原料藥的主要需求還是來自于海外市場。從生產(chǎn)工藝來看，甾醇、薯蕷皂苷元、劍麻皂苷元、蕃麻皂苷元各有優(yōu)勢，所以未來企業(yè)均會尋求最經(jīng)濟實用的原料。雄烯二酮價格競爭力明顯，目前已經(jīng)替代了約50%的雙烯市場。關鍵原材料黃姜的種植受市場波動的影響較大，原料供應受限。而雄烯二酮還有一些工藝需要突破，比如向皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化以及雜質(zhì)殘留問題等。作為我個人的觀點，我覺得無論雄烯二酮怎么發(fā)展，也只能和黃姜皂素在相互競爭中互相磨合，共同發(fā)展，始終無法完全取代皂素和雙烯。 市場競爭最終的決定權(quán)有兩個重要因素：一是產(chǎn)品價格，二是產(chǎn)品質(zhì)量。 而作為下游激素類中間體和原料藥企業(yè)也面臨著選擇，用雙烯或相關中間體作原料還是選用雄烯二酮作原料。目前皂素現(xiàn)有產(chǎn)能已經(jīng)從2000噸銳減到500噸，原料供應存在較大缺口。雄烯二酮工藝生產(chǎn)激素類藥物存在未知雜質(zhì)殘留超標的問題。目前出口產(chǎn)品有11β羥基雄甾4烯3,17二酮、19羥基4雄烯二酮、19去甲雄烯二酮、6次甲基4雄烯二酮、6亞甲基雄甾1,4二烯3,17二酮等，其中19去甲雄烯二酮的出口量最大。但長遠看，各地的環(huán)保整治力度加大，對企業(yè)環(huán)保投入增加，關停皂素企業(yè)等手段，目前剩下的國內(nèi)也就20多家企業(yè)，但有實力的也就34來家，相信皂素及雙烯將回歸到合理價位。4. 對地塞米松磷酸鈉系列產(chǎn)品進行整合和改造，擴大產(chǎn)能，使地塞米松磷酸鈉達到年產(chǎn)16噸的生產(chǎn)規(guī)模；向美國FDA遞交的注冊及認證申請，填補國內(nèi)空白。項目建成投產(chǎn)后，預計年銷售收入可達5億元，上交稅金2000萬元。表 2 2013年雄烯二酮生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)量企業(yè)名稱產(chǎn)量（噸）河北達瑞生物科技股份有限公司120菏澤賽托生物科技有限公司300廣東本科生物工程股份有限公司100保定九孚生化有限公司600其他100合計12201. 北大國際醫(yī)院集團重慶大新藥業(yè)股份有限公司基于生物轉(zhuǎn)化年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮（ADD）高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程項目通過批準 2011年6月，國家發(fā)展改革委批準了北大國際醫(yī)院集團重慶大新藥業(yè)股份有限公司基于生物轉(zhuǎn)化年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮(ADD)高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程項目。Claudino等研究了采用硅樹脂板和Celite為固定化Mycobacterium sp．的載體進行豆甾醇轉(zhuǎn)化為AD，當豆甾醇初始濃度為0．482 mmol/L，細胞濃度為1 mm 板上固定1．4 mg 時，AD 的產(chǎn)量為0．436mmol/L，將Mycobacterium sp．固定化在硅樹脂板上的效果要比固定在Celite上好。Santos等在PEG－谷氨酸鈉的雙水相體系中采用Arthrobacter simplex 對氫化可的松進行△1－脫氫作用，獲得了比PEG－羥基化淀粉或PEG－磷酸鉀雙水相體系更高的底物轉(zhuǎn)化率和微生物/甾體化合物分離效率。環(huán)糊精在AD生產(chǎn)方面的應用有廣泛的報道。一方面，特殊底物甾體類物質(zhì)通常具有較強的疏水性，使得其難以擴散進入細胞與轉(zhuǎn)化酶接觸反應，從而導致轉(zhuǎn)化率降低；另一方面，分支桿菌發(fā)酵是細菌發(fā)酵，不像酵母等真菌發(fā)酵一樣具有很強的魯棒性，滅菌成本高，在一定程度上限制了半合成法生產(chǎn)甾體激素中間體的工業(yè)化應用。它的出現(xiàn)很大程度上改進了生產(chǎn)工藝路線，彌補了植物提取法與化學全合成法的缺陷。20世紀50年代，隨著各種立體專一性反應的發(fā)現(xiàn)，以往最后引入的D環(huán)在合成前期就能引入。植物提取皂素法植物皂素是生產(chǎn)甾體類藥物的重要原料，其分子結(jié)構(gòu)無法通過全化學合成獲得，因此只能通過植物提取的方式獲取。 雄烯二酮的工業(yè)化現(xiàn)狀皂素價格在02年左右曾高達52萬元/噸，之后由于黃姜種植面積的大量增加，價格一度下跌到15萬元/噸。3711項目為天津藥業(yè)研究院有限公司內(nèi)部機密重大項目，是公司多年來圍繞皮質(zhì)激素原料藥產(chǎn)業(yè)鏈工藝延伸進行的重大技術儲備，其主要核心點為以天藥股份自有的雄烯二酮為起始物，經(jīng)一系列化學合成和生物工程改造，制備出多個適用于皮質(zhì)激素原料藥合成的關鍵中間體，該中間體可進一步用于甲潑尼龍、醋酸氫化可的松、曲安奈德等產(chǎn)品的生產(chǎn)。該工藝對植物提取范疇內(nèi)的其他植物物料同樣可提高收率，減少原料使用量。從甾體激素行業(yè)論壇上我們了解到，山東植萃科技自2007年起組織科研隊伍，在吸收國內(nèi)同行、科研機構(gòu)及高等院?？蒲谐晒A之上，緊密結(jié)合皂素生產(chǎn)實際情況，與多家企業(yè)合作，自主研發(fā)出了“黃姜資源綜合利用及皂素清潔生產(chǎn)工藝”（以下簡稱新工藝）?！?） 湖北芳通藥業(yè)股份有限公司：該公司自主研發(fā)了“微波破壁及醇提與油提技術聯(lián)用提取薯蕷皂素工藝方法”，并通過了由國家環(huán)保部組織的由清華大學、中科院生態(tài)中心、湖北省環(huán)境科學研究院十一位專家組的驗收。該小組由陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長任組長，中國環(huán)境科學院清潔生產(chǎn)中心主任潘涔軒博士主持研發(fā)工作。但經(jīng)監(jiān)測還沒有實現(xiàn)達標排放。實現(xiàn)了將黃姜皂甙、淀粉、纖維的有效分離；完成了工業(yè)化生產(chǎn)的設備設計、選型和定制訂購。⑨“皂素綜合利用和清潔生產(chǎn)技術”列入陜西省“13115”科技創(chuàng)新工程重大科技專項和重大科技產(chǎn)業(yè)化項目。淘汰類：100噸/年以下皂素(含水解物)生產(chǎn)裝置，鹽酸酸解法皂素生產(chǎn)工藝及污染物排放不能達標的皂素生產(chǎn)裝置（國家產(chǎn)業(yè)政策已明令淘汰或立即淘汰）。 不完全統(tǒng)計，截至到2013年底，湖北、陜西、河南三省 關停污染物排放不達標皂素生產(chǎn)企業(yè)200余家。根據(jù)國務院批準的《南水北調(diào)工程總體規(guī)劃》和當前黃淮海地區(qū)水資源短缺的嚴峻形勢，國家強制關閉湖北絕大部份皂素生產(chǎn)廠家；也相繼關閉了陜西部份皂素廠家，但監(jiān)管力度還不夠強，其他少部份企業(yè)還在偷偷摸摸的生產(chǎn)皂素。 產(chǎn)業(yè)布局方面：據(jù)了解，我國目前皂素行業(yè)85%以上的皂素產(chǎn)能集中于湖北、陜西、河南3省，處于南水北調(diào)中線工程水源地敏感地區(qū)。但皂素生產(chǎn)存在嚴重的問題：一是技術沒有大的突破，皂素生產(chǎn)一直延用自然發(fā)酵、稀鹽酸水解、溶劑汽油提取的生產(chǎn)工藝；二是皂素品質(zhì)較低，皂素成品仍以結(jié)晶體為主；三是低水平重復建設嚴重。三、 甾體類藥物制備的關鍵中間體皂素和雄烯二酮甾體激素類藥物的生產(chǎn)制備通常有兩條路線：一條是由黃姜提取生產(chǎn)皂素和雙烯進而生產(chǎn)甾體藥物；另一條是從大豆油脂肥料提取生產(chǎn)植物甾醇進而生產(chǎn)雄烯二酮。出口金額排名前3位是天津市天發(fā)藥業(yè)進出口有限公司、常州佳爾科藥業(yè)集團有限公司和浙江仙琚制藥股份有限公司，%。這不僅威脅到一些甾體藥企的生存，而且將影響中國作為全球甾體原料藥主要生產(chǎn)商的地位。 甾體激素類另一中間體DHEA是合成米非司酮、屈螺酮、醋酸阿比特龍、醋酸優(yōu)力司特等多種甾體激素藥物的關鍵中間體，其原料嚴重依賴來源于天然產(chǎn)物薯蕷皂素的雙烯醇酮醋酸酯。我國對黃姜資源開發(fā)利用始于50年代，經(jīng)過40多年的發(fā)展，我國甾體激素藥產(chǎn)業(yè)已初具規(guī)模，全國皂素、雙烯生產(chǎn)企業(yè)已達到200家左右，大中型激素制藥廠達100多家，已利用薯蕷皂甙配基合成了100多種藥物，年產(chǎn)值超過60億元，占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的4%，成為我國醫(yī)藥工業(yè)體系和中的重要組成部分。利用生物轉(zhuǎn)化和化學合成相結(jié)合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有顯著的經(jīng)濟效益和社會效益。通過參加此次行業(yè)論壇，使我對這個行業(yè)的現(xiàn)狀有了相對比較深刻的認識。包括醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥，國外已經(jīng)上市的甾體和激素類藥物共有400多種，我國臨床常用品種近百種包括劑型和成鹽藥物。特別是國家加強了環(huán)保在經(jīng)濟發(fā)展中的重要作用，對傳統(tǒng)的黃