【正文】 藥的成功開發(fā)，離不開工業(yè)界和監(jiān)管部門雙方共同的努力。不難發(fā)現(xiàn)，公開、公平、公正三個(gè)要素應(yīng)是相輔相成的；真正的全方位的公開方能促進(jìn)公平、公正的實(shí)現(xiàn)； 真正的全方位的公開也能在輿論的監(jiān)督下促進(jìn)審評(píng)的質(zhì)量和管理，進(jìn)一步提升我國藥品的審評(píng)和審批能力。企業(yè)希望有一個(gè)官方的正式渠道了解藥審中心在批準(zhǔn)或推薦批準(zhǔn)一個(gè)品種上市時(shí)其依據(jù)什么，即企業(yè)提供了什么樣的數(shù)據(jù)來支持該品種是安全有效、質(zhì)量可靠；藥審中心對(duì)企業(yè)的這些數(shù)據(jù)如何進(jìn)行了獨(dú)立的評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的結(jié)論是什么，基于什么樣的原則和依據(jù)。但是了解這兩個(gè)規(guī)范的具體內(nèi)容對(duì)企業(yè)組織實(shí)施必要的科學(xué)研究，編撰簡(jiǎn)潔易懂的申報(bào)資料起著舉足輕重的作用。主動(dòng)咨詢會(huì)議對(duì)審評(píng)中涉及的一些臨床實(shí)踐問題向?qū)＜易稍?。母庸置疑?專家意見的公開具名的發(fā)表對(duì)專家意見的發(fā)布和質(zhì)量有著強(qiáng)大的制約力量。客觀地說，相對(duì)簡(jiǎn)單地行政審批環(huán)節(jié)在政務(wù)公開方面，亟待改進(jìn)的環(huán)節(jié)并不少。兩種藥物均顯示了良好的安全性和耐受性。據(jù)筆者所知，這樣的案例在實(shí)際審評(píng)工作中并非個(gè)例。毋庸諱言，目前藥品審評(píng)的質(zhì)量也受到了廣大企業(yè)的質(zhì)疑和擔(dān)心。坦率地說， 像上述存在質(zhì)量問題的審評(píng)意見并不罕見，而根據(jù)中心的《藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)工作程序》 （試行），補(bǔ)充意見的簽發(fā)由第一審評(píng)人員提出，至少需要經(jīng)過項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、室主任和審評(píng)部部長的審核才能最終簽發(fā)。情況相當(dāng)不容樂觀。在我國，為了更好地實(shí)現(xiàn)藥品審評(píng)的公開、公正和公平，“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）”的制定和實(shí)施具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。與美國FDA的GRP相似，中國特色的GRRP也將是一系列法規(guī)文件的集合，其核心文件是《審評(píng)管理原則和規(guī)范（GRMP）》。 一個(gè)目標(biāo)清晰、合理可行的計(jì)劃將有助于中國特色的GRRP的早日建立和實(shí)施。這些核心原則同樣也適用于我國GRRP的制訂。“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）”對(duì)藥品審評(píng)而言具有“憲章”性意義。由在華的外商制藥投資協(xié)會(huì)35家會(huì)員公司參與的、于2009年7月完成的一項(xiàng)調(diào)查表明[12]：對(duì)2006年01月01日～2008年12月31日期間首次申報(bào)的19個(gè)進(jìn)口化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)， CDE對(duì)NDA申報(bào)資料完成首次技術(shù)審評(píng)的時(shí)限如圖4和表8所示：表8. CDE對(duì)NDA申報(bào)資料完成首輪技術(shù)審評(píng)的時(shí)限（n=19）審評(píng)時(shí)間范圍 （工作日）0～5960～9596～113114～126127～144145～180181～240241～總數(shù)數(shù)量3010055519在2006年01月01日～2008年12月31日期間，2005年和2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)新藥上市申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)時(shí)限的規(guī)定分別為120個(gè)和150個(gè)工作日。 上述現(xiàn)象在臨床、藥學(xué)和臨床前三個(gè)專業(yè)都有所表現(xiàn)，可以推測(cè)的是，有些與審評(píng)態(tài)度相關(guān)，有些則或許與審評(píng)員的專業(yè)能力相關(guān)。部分專家還時(shí)有遲到早退、在會(huì)議上接聽手機(jī)的現(xiàn)象。 95% CI: %%)1) 17% (CR 9%) vs 0% (P.001)；2） TTP: mo vs mo (P=)表6. 品種A和B 在中國的審評(píng)和審批情況內(nèi)容品種A品種B批準(zhǔn)狀態(tài)審評(píng)中已批準(zhǔn)主要時(shí)間點(diǎn)申報(bào)時(shí)間2008732007423批準(zhǔn)時(shí)間不適用2008928全部審評(píng)/審批時(shí)間不適用17個(gè)月第一輪審評(píng)后的發(fā)補(bǔ)通知發(fā)補(bǔ)時(shí)間2009625不清晰臨床方面的主要要求1）提供含藥代動(dòng)力學(xué)研究的臨床研究方案2)進(jìn)一步對(duì)國外臨床的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析申請(qǐng)類別審批類別一般審評(píng)一般審評(píng)審評(píng)部門腫瘤B腫瘤 A、B減免中國注冊(cè)臨床的理由罕見??； 我國沒有已批準(zhǔn)的治療藥物罕見病；我國沒有已批準(zhǔn)的治療藥物是否有亞洲人群的研究數(shù)據(jù)申請(qǐng)中提交了一個(gè)亞洲患者的數(shù)據(jù)；還將提交6個(gè)日本患者的數(shù)據(jù)共有4個(gè)高加索人種以外的數(shù)據(jù)（但不能確定是否是亞洲人）；治療組和對(duì)照組分別有2個(gè)患者；上市后的承諾不適用據(jù)說正在計(jì)劃一個(gè)針對(duì)亞洲人的研究（表5和表6的原始數(shù)據(jù)來源于SFDA,CDE和ClinicalTrial官網(wǎng)）從表6則可以看到，雖然品種A在藥審中心的審評(píng)結(jié)論還沒有最后做出，但已有明顯的跡象表明，藥審中心將要求品種A首先在中國完成一定的臨床研究， 而不是像品種B一樣直接批準(zhǔn)該品種在中國的上市。詳細(xì)分析見表5。 《藥品注冊(cè)管理辦法》第152 條規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)作出審批決定；20日內(nèi)不能作出決定的，經(jīng)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，可以延長10日， 并應(yīng)當(dāng)將延長時(shí)限的理由告知申請(qǐng)人。上述問題，即使在此次對(duì)外公開的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗專家審評(píng)會(huì)上也沒有完全杜絕。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)完成綜合審評(píng)報(bào)告與《擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議會(huì)議紀(jì)要》一并提交室主任復(fù)核、審評(píng)部長審核。這一過程充分體現(xiàn)了我國藥品督管機(jī)構(gòu)的自信，這樣的公開審評(píng)無形中加強(qiáng)了公眾對(duì)這個(gè)品種安全有效的信心。如是，現(xiàn)有的公開程度就其內(nèi)容而言與企業(yè)的期望值、與發(fā)達(dá)國家（如美國FDA和歐盟）的做法有較大的差距。此外還規(guī)定，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)公開藥品注冊(cè)有關(guān)信息，同時(shí)承擔(dān)相關(guān)保密義務(wù)。經(jīng)過這10年的建設(shè)和發(fā)展，現(xiàn)行的藥品注冊(cè)體制雖然在科學(xué)、透明、高效等方面有了長足的進(jìn)步，在審批效率、審批時(shí)限、責(zé)任歸屬以及技術(shù)專業(yè)性方面都取得了很大的進(jìn)步，但是我們也意識(shí)到目前的審評(píng)和審批質(zhì)量管理系統(tǒng)距離《藥品注冊(cè)管理辦法》所規(guī)定的，在藥品審評(píng)和審批過程中距離真正地遵循和實(shí)現(xiàn)公開、公平、公正的原則還有一定的距離。均為工作日。“審評(píng)和審批”程序和法規(guī)簡(jiǎn)介目前的藥品審評(píng)和審批程序按2007年10月國家藥品監(jiān)督管理局頒布的局令28號(hào)《藥品注冊(cè)管理辦法》執(zhí)行，其上位法分別為2001年和2002年修訂頒布的《藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》?；谖覀€(gè)人所掌握的信息， 日本的藥品審評(píng)主管機(jī)構(gòu)PMDA并沒有制定類似于美國FDA“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范”的綱領(lǐng)性文件， PMDA在2008年4月17日和2009年3月31日分別發(fā)布了《JPMA審評(píng)人員在新藥審評(píng)過程中需要把握的基本原則和要點(diǎn)》[10]和《關(guān)于獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)進(jìn)行當(dāng)面磋商、證明性文件確認(rèn)調(diào)查等的實(shí)施綱要》[10]的指導(dǎo)原則。該報(bào)告通過對(duì)影響首輪審評(píng)結(jié)果的多種原因的分析，分別對(duì)企業(yè)和FDA提出了所存在的問題并給出了建議。 上述審評(píng)中常見的問題在GRPs頒布后得到了很大的改進(jìn)，具體表現(xiàn)在：每個(gè)審評(píng)報(bào)告包含預(yù)先設(shè)定的、統(tǒng)一的標(biāo)題；審評(píng)報(bào)告包括先前可能遺漏的重要信息；審評(píng)人員對(duì)審評(píng)報(bào)告應(yīng)包括的內(nèi)容有了清晰的認(rèn)識(shí)。該方式可以清晰記錄正式?jīng)Q定傳達(dá)給申請(qǐng)者的時(shí)間，而且將正式審評(píng)結(jié)論的完整文本提供給了申請(qǐng)者。? 在發(fā)布官方書面審評(píng)結(jié)論前，F(xiàn)DA工作人員不應(yīng)與申請(qǐng)者就擬訂或計(jì)劃中的審評(píng)結(jié)論進(jìn)行交流。? FDA將對(duì)每個(gè)上市申請(qǐng)?zhí)峁┱降臅鎸徳u(píng)結(jié)論FDA對(duì)所有申請(qǐng)進(jìn)行處理和評(píng)價(jià)，并由簽批權(quán)人簽發(fā)正式書面的審評(píng)結(jié)論（如不予以立卷受理、批準(zhǔn)、可批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)、完整反饋信函等）。對(duì)于具有明顯的、可能影響批準(zhǔn)的缺陷的申請(qǐng)，審評(píng)小組應(yīng)征得上級(jí)的同意，并將缺陷準(zhǔn)確地傳達(dá)給申請(qǐng)者。對(duì)于符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的申請(qǐng)，審評(píng)管理規(guī)范允許在PDUFA規(guī)定時(shí)限前完成使用說明書及其它管理事項(xiàng)（如，上市后工作的協(xié)商等），并提前發(fā)布可批準(zhǔn)函。要求審評(píng)部門向申報(bào)者通報(bào)每個(gè)申請(qǐng)的內(nèi)部審評(píng)時(shí)間表的主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)，同時(shí)在審評(píng)計(jì)劃制定中需要保留一些靈活性以解決審評(píng)中的不測(cè)發(fā)現(xiàn)。? 審評(píng)過程中申請(qǐng)者的積極參與是非常重要的。 已有多個(gè)FDA的指南提供了與高品質(zhì)申報(bào)資料的格式及內(nèi)容相關(guān)的信息，包括有關(guān)電子版本的要求。申請(qǐng)者在NDA/BLA提交前的有效管理應(yīng)能保證提交的申請(qǐng)可滿足法規(guī)要求，并可順利接受審評(píng)。通過該交流， 申請(qǐng)人可對(duì)擬提交的申請(qǐng)文件及審評(píng)要點(diǎn)有明確的認(rèn)識(shí)，并在上市申請(qǐng)的提交前解決有關(guān)問題。不管其它因素如何發(fā)生變化（如法規(guī)、經(jīng)濟(jì)、科技等），希望審評(píng)管理規(guī)范的這些原則仍保持穩(wěn)定，但依據(jù)其形成的流程可根據(jù)審評(píng)的具體情況而有所改變，且可進(jìn)一步形成新的更好的操作規(guī)范。本指南作為文件起草工作的起點(diǎn)，將有后續(xù)工作按計(jì)劃進(jìn)行。FDA審評(píng)和管理人員能夠一致地執(zhí)行該審評(píng)管理規(guī)范的能力還與資源的獲得程度有關(guān)（例如：人員、信息技術(shù)支持等）。 形成的GRMP重點(diǎn)適用于CDER及CBER對(duì)PDUFA涉及產(chǎn)品的NDA、BLA的首輪審評(píng)。必須強(qiáng)調(diào)的是，GRP不僅是一個(gè)針對(duì)FDA內(nèi)部的審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范，同時(shí)工業(yè)界在實(shí)踐中通過對(duì)上面提及的FDA技術(shù)指南和工作程序的理解和執(zhí)行，也能提高研發(fā)效率和申請(qǐng)的成功率，并與FDA共同對(duì)研發(fā)和審評(píng)中存在的問題進(jìn)行評(píng)估和不斷地改進(jìn)。審評(píng)人員一般情況下會(huì)遵守和采納GRP及其有關(guān)規(guī)定。對(duì)所有GRP的基本要點(diǎn)概述如下：? 質(zhì)量審評(píng)人員對(duì)GRP執(zhí)行的一致性將可提高審評(píng)過程及其后續(xù)管理決策的質(zhì)量? 效率—GRP將通過標(biāo)準(zhǔn)化操作來改善審評(píng)程序的效率；? 明確性—GRP支持整個(gè)審評(píng)程序的明確性，包括在作出審評(píng)結(jié)論前必須完成的關(guān)鍵審評(píng)和決策過程。1997年，為了增強(qiáng)FDA應(yīng)對(duì)21世紀(jì)復(fù)雜的技術(shù)、商貿(mào)和公共健康問題的能力，美國國會(huì)通過了《食品和藥品管理現(xiàn)代化法》（FDAMA），對(duì)藥品、食品、器械、生物制品和化妝品的管理進(jìn)行了改革[4]。 美國FDA GRP的制訂背景、內(nèi)容、實(shí)施及其影響. 美國FDA GRP的制定背景在美國，“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范 （GRP）”的制定主要是基于法規(guī)環(huán)境的變化[3]。本論文通過對(duì)美國FDA已建立的GRP及配套法規(guī)，以及這些法規(guī)實(shí)施后產(chǎn)生的影響的介紹，結(jié)合本企業(yè)在我國藥品申報(bào)和注冊(cè)中觀察到/遇到的一些現(xiàn)象/案例、國家藥品監(jiān)督管理局（SFDA）和藥品審評(píng)中心（CDE）公開發(fā)布的一些數(shù)據(jù)，試圖對(duì)我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（SFDA及其下屬的CDE）在審評(píng)質(zhì)量、審評(píng)管理規(guī)范性方面存在的問題和挑戰(zhàn)進(jìn)行診斷和分析。包括我國在內(nèi)的世界各國都對(duì)藥品的上市準(zhǔn)入采取許可制度。 quality。同時(shí)，“藥品審評(píng)和審批質(zhì)量管理規(guī)范”在我國的建立也將為工業(yè)界的藥品研發(fā)提供明確的指南， 促使我國的新藥研發(fā)盡早與發(fā)達(dá)國家接軌，實(shí)現(xiàn)真正地自主創(chuàng)新。摘 要在全球范圍內(nèi)，為了最大程度地保護(hù)和促進(jìn)公眾健康，制藥工業(yè)都是一個(gè)受各國政府高度監(jiān)管的行業(yè)。旨在為我國的藥品審評(píng)/審批建設(shè)規(guī)范的審評(píng)程序、提高審評(píng)質(zhì)量，效率，可預(yù)見性和透明度見言獻(xiàn)策。 practice。藥品注冊(cè)從內(nèi)容上看包括已有標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品審評(píng)、含有新化學(xué)物質(zhì)的藥品審評(píng)、傳統(tǒng)藥和草藥的審評(píng)、臨床試驗(yàn)的授權(quán)等；從程序上則涵蓋了受理程序、基礎(chǔ)審評(píng)和審批階段、完全注冊(cè)（包括藥品上市后監(jiān)測(cè)以及定期評(píng)估）以及藥品再注冊(cè)等環(huán)節(jié)[2]。它的適用對(duì)象不僅是參與藥品審評(píng)的所有審評(píng)及其審評(píng)管理人員，而且包括工業(yè)界和申請(qǐng)者。第2章 發(fā)達(dá)國家＂藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范(GRP)＂簡(jiǎn)介基于所收集到的文獻(xiàn)資料，本章節(jié)主要圍繞美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的有關(guān)法規(guī)展開。從1992年到1997年，該計(jì)劃讓FDA審評(píng)新藥申請(qǐng)所需的平均時(shí)間從30個(gè)月減少到15個(gè)月。這些要點(diǎn)與在供審評(píng)人員使用并作為行業(yè)指南的“PDUFA產(chǎn)品的審評(píng)質(zhì)量管理原則與規(guī)范”中討論的基本要點(diǎn)一致。由于科學(xué)進(jìn)步、法律法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則修訂和經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，GRP也應(yīng)相應(yīng)地做出快速地修訂和調(diào)整， 因此，GRP及其配套的規(guī)章制度需要定期地更新。FDA 的這些指南通常用于指導(dǎo)工業(yè)界和研發(fā)機(jī)構(gòu)的藥品研發(fā)， 但同時(shí)也代表了FDA本身對(duì)某一特定問題的理解和觀點(diǎn)。為達(dá)到PDUFA規(guī)定的目標(biāo)要求，CDER及CBER同意共同制定一個(gè)適用于工業(yè)界及審評(píng)人員的審評(píng)管理與實(shí)施管理規(guī)范的指南（GRMPs），該指南適用于在NDA、BLA申請(qǐng)的首輪審評(píng)，同樣適用于含增加新用途或擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍的與有效性相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)。管理及評(píng)價(jià)能力的提高，可加強(qiáng)審評(píng)團(tuán)隊(duì)的計(jì)劃及協(xié)調(diào)能力，并且可激勵(lì)申請(qǐng)人在產(chǎn)品開發(fā)階段（新藥臨床研究階段IND）和上市申請(qǐng)（NDA）審評(píng)階段進(jìn)行建設(shè)性的交流。該GRMP是采用質(zhì)量管理系統(tǒng)對(duì)新藥及生物制品進(jìn)行審評(píng)過程進(jìn)行管理的重要基礎(chǔ)。在隨后的章節(jié)中則介紹了這些原則如何實(shí)施。希望在產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，就相關(guān)咨詢、指導(dǎo)建議及研究缺陷的內(nèi)容進(jìn)行開放的交流。另外，兩項(xiàng)關(guān)于快速通道產(chǎn)品的試點(diǎn)工作正在開展， 即“快速通道產(chǎn)品的連續(xù)上市申請(qǐng)”的概念探索；以及連續(xù)上市申請(qǐng)概念下的相關(guān)指導(dǎo)原則的制定：草案1在PDUFA下的快速通道產(chǎn)品的可評(píng)價(jià)單元；持續(xù)上市申請(qǐng)(CMA)：草案2在PDUFA下的快速通道產(chǎn)品在研發(fā)階段的技術(shù)反饋及溝通。一個(gè)完整的申請(qǐng)應(yīng)是一個(gè)編排良好的、可閱讀的文件，推薦電子版文件。FDA必須對(duì)審評(píng)過程進(jìn)行管理，確定提交的申請(qǐng)是否符合產(chǎn)品可獲得批準(zhǔn)的法律及技術(shù)要求。遵守審評(píng)時(shí)限可有助于避免在審評(píng)周期結(jié)束時(shí)出現(xiàn)需要通過危機(jī)危機(jī)管理方式來解決未解決問題等可能的類似錯(cuò)誤。審評(píng)管理規(guī)范允許有足夠的時(shí)間來作出全面的管理決定，而且如果需要，也有時(shí)間與申請(qǐng)者共同工作來解決在申請(qǐng)中小的、易于修正的缺陷。審評(píng)中出現(xiàn)的問題應(yīng)與審評(píng)組成員進(jìn)行交流，重要內(nèi)容（如，達(dá)成一致意見或認(rèn)識(shí)、研究缺陷的傳達(dá)、需要提供補(bǔ)充資料等）應(yīng)由項(xiàng)目經(jīng)理或?qū)徳u(píng)人員制成文件卷進(jìn)行報(bào)告。當(dāng)合適時(shí)，鼓勵(lì)申請(qǐng)者采用如加密的電子郵件和電話會(huì)議等快捷交流方式。申請(qǐng)撤回告知信函中通常包括截至申請(qǐng)撤銷時(shí)審評(píng)部門發(fā)現(xiàn)的任何缺陷。審評(píng)部門應(yīng)通過電話確認(rèn)申請(qǐng)者已經(jīng)接到正式審評(píng)結(jié)論，并將電話記錄收錄在申請(qǐng)文檔中。 美國FDA GRPs和GRMPs的實(shí)施及其影響在GRPs頒布之前，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常存在以下問題：每個(gè)審評(píng)員做出的審評(píng)報(bào)告在形式和內(nèi)容上各異，缺少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的大綱/審評(píng)要點(diǎn)；每一個(gè)公布在網(wǎng)上的審評(píng)報(bào)告形式均不同，很難在其中找到某一特定的章節(jié)；有時(shí)候?qū)徳u(píng)人員忽略了對(duì)一些重要信息的評(píng)價(jià)和分析。Booz Allen Hamilton 等在2006年2月發(fā)布了第三方對(duì)美國FDA首輪審評(píng)表現(xiàn)的評(píng)估– 回顧性分析[9]報(bào)告，對(duì)20022004提交的共77項(xiàng)創(chuàng)新藥、上市申請(qǐng)/生物制品上市申請(qǐng)進(jìn)行了回顧性分析（只包括2004年12月1日前獲得首輪審評(píng)結(jié)論的申請(qǐng)），以美國FDA的審批檔案為依據(jù)，含公布的產(chǎn)品審評(píng)匯編資料（批件,