【正文】 透明度和一致性。不管其它因素如何發(fā)生變化（如法規(guī)、經(jīng)濟(jì)、科技等），希望審評(píng)管理規(guī)范的這些原則仍保持穩(wěn)定，但依據(jù)其形成的流程可根據(jù)審評(píng)的具體情況而有所改變，且可進(jìn)一步形成新的更好的操作規(guī)范。第二，F(xiàn)DA人員可綜合《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》(FDamp。通過該交流， 申請(qǐng)人可對(duì)擬提交的申請(qǐng)文件及審評(píng)要點(diǎn)有明確的認(rèn)識(shí)，并在上市申請(qǐng)的提交前解決有關(guān)問題。FDA制定的另一個(gè)題目為“特殊試驗(yàn)方案評(píng)價(jià)(special protocol assessment, SPA)”的供工業(yè)界參考的指南，說明了SPA流程可用于對(duì)NDA或BLA中證明產(chǎn)品有效性的主要臨床研究的評(píng)價(jià)。申請(qǐng)者在NDA/BLA提交前的有效管理應(yīng)能保證提交的申請(qǐng)可滿足法規(guī)要求，并可順利接受審評(píng)。? 申請(qǐng)者負(fù)責(zé)提交完整的上市申請(qǐng)，以最大限度地提高審評(píng)過程效率并減少多輪審評(píng)的必要性。 已有多個(gè)FDA的指南提供了與高品質(zhì)申報(bào)資料的格式及內(nèi)容相關(guān)的信息，包括有關(guān)電子版本的要求。在初次提交申請(qǐng)時(shí)，即使完整的申請(qǐng)也不排除申請(qǐng)者與審評(píng)部門就提交后的修訂計(jì)劃達(dá)成協(xié)議的情況，但是希望此類協(xié)議只是個(gè)別情況。? 審評(píng)過程中申請(qǐng)者的積極參與是非常重要的。如“背景”章節(jié)所述，F(xiàn)DA進(jìn)行審評(píng)管理時(shí)牢記其對(duì)公共健康的職責(zé)，以及PDUFA建立的審評(píng)效率標(biāo)準(zhǔn)。要求審評(píng)部門向申報(bào)者通報(bào)每個(gè)申請(qǐng)的內(nèi)部審評(píng)時(shí)間表的主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)，同時(shí)在審評(píng)計(jì)劃制定中需要保留一些靈活性以解決審評(píng)中的不測(cè)發(fā)現(xiàn)。另外，由主要專業(yè)審評(píng)人員和項(xiàng)目管理人員組成的核心審評(píng)隊(duì)伍應(yīng)尋找和考量合適的咨詢專家。對(duì)于符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的申請(qǐng)，審評(píng)管理規(guī)范允許在PDUFA規(guī)定時(shí)限前完成使用說明書及其它管理事項(xiàng)（如，上市后工作的協(xié)商等），并提前發(fā)布可批準(zhǔn)函。鼓勵(lì)申請(qǐng)者與項(xiàng)目經(jīng)理共同工作，尤其在申請(qǐng)的提交階段，通過共同工作形成公開的交流方式。對(duì)于具有明顯的、可能影響批準(zhǔn)的缺陷的申請(qǐng)，審評(píng)小組應(yīng)征得上級(jí)的同意，并將缺陷準(zhǔn)確地傳達(dá)給申請(qǐng)者。但是，會(huì)議能夠?yàn)镕DA和申請(qǐng)者提供建設(shè)性交流的機(jī)會(huì)。? FDA將對(duì)每個(gè)上市申請(qǐng)?zhí)峁┱降臅鎸徳u(píng)結(jié)論FDA對(duì)所有申請(qǐng)進(jìn)行處理和評(píng)價(jià)，并由簽批權(quán)人簽發(fā)正式書面的審評(píng)結(jié)論（如不予以立卷受理、批準(zhǔn)、可批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)、完整反饋信函等）。盡管申請(qǐng)者在提交申請(qǐng)后可在任何時(shí)間自愿撤回上市申請(qǐng)，但通常建議申請(qǐng)者不撤回申請(qǐng)，以便FDA可發(fā)布正式書面文件記錄其審評(píng)工作。? 在發(fā)布官方書面審評(píng)結(jié)論前，F(xiàn)DA工作人員不應(yīng)與申請(qǐng)者就擬訂或計(jì)劃中的審評(píng)結(jié)論進(jìn)行交流。FDA不鼓勵(lì)申請(qǐng)者請(qǐng)求FDA工作人員推測(cè)正式審評(píng)結(jié)論。該方式可以清晰記錄正式?jīng)Q定傳達(dá)給申請(qǐng)者的時(shí)間，而且將正式審評(píng)結(jié)論的完整文本提供給了申請(qǐng)者。由此，我們可以理解GRP不是一般意義上在審評(píng)程序和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)方面的規(guī)范，而是反映一個(gè)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)在制定決策程序、做出科學(xué)審評(píng)結(jié)論時(shí)，為其所應(yīng)遵循的原則而制定的規(guī)范。 上述審評(píng)中常見的問題在GRPs頒布后得到了很大的改進(jìn)，具體表現(xiàn)在：每個(gè)審評(píng)報(bào)告包含預(yù)先設(shè)定的、統(tǒng)一的標(biāo)題；審評(píng)報(bào)告包括先前可能遺漏的重要信息；審評(píng)人員對(duì)審評(píng)報(bào)告應(yīng)包括的內(nèi)容有了清晰的認(rèn)識(shí)。取得這些目標(biāo)與最后能達(dá)到在不影響審評(píng)質(zhì)量的前提下縮短審評(píng)時(shí)間直接相關(guān)。該報(bào)告通過對(duì)影響首輪審評(píng)結(jié)果的多種原因的分析，分別對(duì)企業(yè)和FDA提出了所存在的問題并給出了建議。FDA也由此成為全球最受尊敬和信賴的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)之一?；谖覀€(gè)人所掌握的信息， 日本的藥品審評(píng)主管機(jī)構(gòu)PMDA并沒有制定類似于美國(guó)FDA“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范”的綱領(lǐng)性文件， PMDA在2008年4月17日和2009年3月31日分別發(fā)布了《JPMA審評(píng)人員在新藥審評(píng)過程中需要把握的基本原則和要點(diǎn)》[10]和《關(guān)于獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)進(jìn)行當(dāng)面磋商、證明性文件確認(rèn)調(diào)查等的實(shí)施綱要》[10]的指導(dǎo)原則。第3章 我國(guó)藥品審評(píng)和審批的現(xiàn)狀新中國(guó)成立以來，我國(guó)的藥品主管部門經(jīng)歷了分別隸屬于衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥/中醫(yī)藥管理局與衛(wèi)生部并存、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部下屬國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的一系列變化?！皩徳u(píng)和審批”程序和法規(guī)簡(jiǎn)介目前的藥品審評(píng)和審批程序按2007年10月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的局令28號(hào)《藥品注冊(cè)管理辦法》執(zhí)行，其上位法分別為2001年和2002年修訂頒布的《藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》。l 一個(gè)新藥的審評(píng)和審批必須經(jīng)歷兩報(bào)兩批的程序，即臨床研究申請(qǐng)和上市/生產(chǎn)許可的申請(qǐng)；l 進(jìn)口藥的審評(píng)和審批集中在SFDA完成；國(guó)產(chǎn)新藥的審評(píng)和審批由省級(jí)藥品監(jiān)督管理局和省級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成對(duì)資料完整性的形式審查和對(duì)研制現(xiàn)場(chǎng)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)地考察，以及報(bào)生產(chǎn)時(shí)對(duì)三批樣品的檢驗(yàn)；SFDA藥品審評(píng)中心和注冊(cè)司則分別執(zhí)行對(duì)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)和行政審批。均為工作日。我國(guó)目前在審評(píng)和審批方面的法規(guī)和工作文件主要涵蓋兩個(gè)方的內(nèi)容，分別是：1）針對(duì)工業(yè)界/研究機(jī)構(gòu)指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則； 2）針對(duì)審評(píng)/審評(píng)人員的審評(píng)程序和審評(píng)質(zhì)量管理。經(jīng)過這10年的建設(shè)和發(fā)展，現(xiàn)行的藥品注冊(cè)體制雖然在科學(xué)、透明、高效等方面有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，在審批效率、審批時(shí)限、責(zé)任歸屬以及技術(shù)專業(yè)性方面都取得了很大的進(jìn)步，但是我們也意識(shí)到目前的審評(píng)和審批質(zhì)量管理系統(tǒng)距離《藥品注冊(cè)管理辦法》所規(guī)定的，在藥品審評(píng)和審批過程中距離真正地遵循和實(shí)現(xiàn)公開、公平、公正的原則還有一定的距離。但基于本文的主題，根據(jù)本企業(yè)在實(shí)際工作中的經(jīng)驗(yàn)，下文中將主要從工業(yè)界的視角來說明目前我國(guó)在藥品審評(píng)和審批管理方面存在的問題。此外還規(guī)定，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)公開藥品注冊(cè)有關(guān)信息，同時(shí)承擔(dān)相關(guān)保密義務(wù)。關(guān)于審評(píng)：關(guān)于審評(píng)公開問題，下文將著重討論審評(píng)報(bào)告的公開和外部專家審評(píng)/咨詢意見的公開。如是，現(xiàn)有的公開程度就其內(nèi)容而言與企業(yè)的期望值、與發(fā)達(dá)國(guó)家（如美國(guó)FDA和歐盟）的做法有較大的差距。簡(jiǎn)而言之，企業(yè)希望藥審中心能夠?qū)ι鐣?huì)公布它對(duì)某一品種各學(xué)科審查后所作的審評(píng)結(jié)論和審評(píng)報(bào)告，而不是簡(jiǎn)單地公開審評(píng)人員的名單，“批準(zhǔn)”或“不批準(zhǔn)”的簡(jiǎn)單結(jié)論。這一過程充分體現(xiàn)了我國(guó)藥品督管機(jī)構(gòu)的自信，這樣的公開審評(píng)無形中加強(qiáng)了公眾對(duì)這個(gè)品種安全有效的信心。我公司在2007年1月1日至2009年6間， 共參加了藥品審評(píng)中心組織的涉及5個(gè)疾病治療領(lǐng)域、9個(gè)品種的審評(píng)會(huì)議共10個(gè)，其中專家審評(píng)會(huì)議和擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議分別為7個(gè)和3個(gè)。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)完成綜合審評(píng)報(bào)告與《擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議會(huì)議紀(jì)要》一并提交室主任復(fù)核、審評(píng)部長(zhǎng)審核。在我司所經(jīng)歷的10次會(huì)議中，只有一次藥審中心為與會(huì)者準(zhǔn)備了席卡。上述問題，即使在此次對(duì)外公開的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗專家審評(píng)會(huì)上也沒有完全杜絕。企業(yè)期待著這項(xiàng)制度的常態(tài)化。 《藥品注冊(cè)管理辦法》第152 條規(guī)定，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)作出審批決定；20日內(nèi)不能作出決定的，經(jīng)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，可以延長(zhǎng)10日， 并應(yīng)當(dāng)將延長(zhǎng)時(shí)限的理由告知申請(qǐng)人。下文將舉例說明目前存在的審評(píng)公正和公平問題。詳細(xì)分析見表5。3） 美國(guó)FDA根據(jù)有限的臨床數(shù)據(jù)均批準(zhǔn)了它們用于特定的晚期腫瘤的二三線治療。 95% CI: %%)1) 17% (CR 9%) vs 0% (P.001)；2） TTP: mo vs mo (P=)表6. 品種A和B 在中國(guó)的審評(píng)和審批情況內(nèi)容品種A品種B批準(zhǔn)狀態(tài)審評(píng)中已批準(zhǔn)主要時(shí)間點(diǎn)申報(bào)時(shí)間2008732007423批準(zhǔn)時(shí)間不適用2008928全部審評(píng)/審批時(shí)間不適用17個(gè)月第一輪審評(píng)后的發(fā)補(bǔ)通知發(fā)補(bǔ)時(shí)間2009625不清晰臨床方面的主要要求1）提供含藥代動(dòng)力學(xué)研究的臨床研究方案2)進(jìn)一步對(duì)國(guó)外臨床的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析申請(qǐng)類別審批類別一般審評(píng)一般審評(píng)審評(píng)部門腫瘤B腫瘤 A、B減免中國(guó)注冊(cè)臨床的理由罕見?。?我國(guó)沒有已批準(zhǔn)的治療藥物罕見??；我國(guó)沒有已批準(zhǔn)的治療藥物是否有亞洲人群的研究數(shù)據(jù)申請(qǐng)中提交了一個(gè)亞洲患者的數(shù)據(jù)；還將提交6個(gè)日本患者的數(shù)據(jù)共有4個(gè)高加索人種以外的數(shù)據(jù)（但不能確定是否是亞洲人）；治療組和對(duì)照組分別有2個(gè)患者；上市后的承諾不適用據(jù)說正在計(jì)劃一個(gè)針對(duì)亞洲人的研究（表5和表6的原始數(shù)據(jù)來源于SFDA,CDE和ClinicalTrial官網(wǎng)）從表6則可以看到，雖然品種A在藥審中心的審評(píng)結(jié)論還沒有最后做出，但已有明顯的跡象表明，藥審中心將要求品種A首先在中國(guó)完成一定的臨床研究， 而不是像品種B一樣直接批準(zhǔn)該品種在中國(guó)的上市。專家的資質(zhì)、所持的觀點(diǎn)（包括專家在審評(píng)會(huì)議上的提問、發(fā)言和觀點(diǎn)）都應(yīng)該是可以公之于眾的。部分專家還時(shí)有遲到早退、在會(huì)議上接聽手機(jī)的現(xiàn)象。中心從2009年3月31日至2009年9月30日公布的化學(xué)藥品復(fù)審審評(píng)結(jié)果如表7所示。 上述現(xiàn)象在臨床、藥學(xué)和臨床前三個(gè)專業(yè)都有所表現(xiàn)，可以推測(cè)的是，有些與審評(píng)態(tài)度相關(guān)，有些則或許與審評(píng)員的專業(yè)能力相關(guān)。如何保證程序的執(zhí)行，依靠個(gè)人的主觀能動(dòng)性并不足以避免和化解系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)，審評(píng)中心內(nèi)部需要一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量保證系統(tǒng)來定期地抽查、回顧和評(píng)估審評(píng)質(zhì)量，對(duì)體系不斷改進(jìn)，對(duì)人員強(qiáng)化培訓(xùn)，才能有效地提升審評(píng)質(zhì)量。由在華的外商制藥投資協(xié)會(huì)35家會(huì)員公司參與的、于2009年7月完成的一項(xiàng)調(diào)查表明[12]：對(duì)2006年01月01日～2008年12月31日期間首次申報(bào)的19個(gè)進(jìn)口化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)， CDE對(duì)NDA申報(bào)資料完成首次技術(shù)審評(píng)的時(shí)限如圖4和表8所示：表8. CDE對(duì)NDA申報(bào)資料完成首輪技術(shù)審評(píng)的時(shí)限（n=19）審評(píng)時(shí)間范圍 （工作日）0～5960～9596～113114～126127～144145～180181～240241～總數(shù)數(shù)量3010055519在2006年01月01日～2008年12月31日期間，2005年和2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)新藥上市申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)時(shí)限的規(guī)定分別為120個(gè)和150個(gè)工作日。國(guó)家食品藥品監(jiān)管局對(duì)藥品注冊(cè)實(shí)行主審集體責(zé)任制、相關(guān)人員公示制和回避制、責(zé)任過錯(cuò)追究制，受理、檢驗(yàn)、審評(píng)、審批、送達(dá)等環(huán)節(jié)接受社會(huì)監(jiān)督?！八幤穼徳u(píng)質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）”對(duì)藥品審評(píng)而言具有“憲章”性意義。GRP在我國(guó)的建立不僅能幫助藥品審評(píng)和審批實(shí)現(xiàn)公開、公平和公正的目標(biāo)，也將為工業(yè)界的藥品研發(fā)提供明確的技術(shù)和行為規(guī)范指南， 促使我國(guó)的新藥研發(fā)盡早與發(fā)達(dá)國(guó)家接軌，實(shí)現(xiàn)自主創(chuàng)新。這些核心原則同樣也適用于我國(guó)GRRP的制訂。 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)新藥臨床研究和上市申請(qǐng)明確建立不同的審評(píng)決策程序和原則，從立卷審查、審評(píng)計(jì)劃制訂、審評(píng)過程質(zhì)量控制（審評(píng)要點(diǎn)和審評(píng)報(bào)告模板的建立）、研發(fā)和審評(píng)階段企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)任的交流機(jī)制的建立、專家會(huì)議的召開、審評(píng)結(jié)論的公布， 以及對(duì)GRMP 實(shí)施與評(píng)價(jià)等方面作一個(gè)全方位的規(guī)定。 一個(gè)目標(biāo)清晰、合理可行的計(jì)劃將有助于中國(guó)特色的GRRP的早日建立和實(shí)施。當(dāng)然，美國(guó)FDA在制定GRP時(shí)是在已確立IND、NDA、ANDA、sNDA, MaPP、Guidances等一系列規(guī)章制度和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，在對(duì)藥品評(píng)價(jià)的規(guī)律、要求有歷史性認(rèn)知的基礎(chǔ)上制定的。與美國(guó)FDA的GRP相似，中國(guó)特色的GRRP也將是一系列法規(guī)文件的集合，其核心文件是《審評(píng)管理原則和規(guī)范（GRMP）》。因此，在目前的體制下，中國(guó)特色的《藥品審評(píng)和審批質(zhì)量管理規(guī)范, GRRP》在命名上突出對(duì)“審評(píng)”和“審批”兩個(gè)環(huán)節(jié)的管理似更為妥當(dāng)。在我國(guó)，為了更好地實(shí)現(xiàn)藥品審評(píng)的公開、公正和公平，“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）”的制定和實(shí)施具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。對(duì)已有的操作規(guī)范，其實(shí)施力度與執(zhí)行情況的目標(biāo)設(shè)定、自我評(píng)估， 和第三方客觀評(píng)估也是缺失的。情況相當(dāng)不容樂觀。比較突出的問題還表現(xiàn)在對(duì)藥品審評(píng)時(shí)限的管理上。坦率地說， 像上述存在質(zhì)量問題的審評(píng)意見并不罕見，而根據(jù)中心的《藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)工作程序》 （試行），補(bǔ)充意見的簽發(fā)由第一審評(píng)人員提出，至少需要經(jīng)過項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、室主任和審評(píng)部部長(zhǎng)的審核才能最終簽發(fā)。表7. 化藥復(fù)審審評(píng)品種結(jié)果公示一覽表數(shù)量復(fù)審批次和總數(shù)審評(píng)結(jié)論尚無法形成處理結(jié)論，需要召開復(fù)審三方審議會(huì)議討論建議對(duì)原審評(píng)結(jié)論予以糾正，重新進(jìn)行技術(shù)審評(píng)建議維持原審批結(jié)論11702152234415320221642522215345029636252974865378481146946324110460541小計(jì)(百分比)34325（7%）28（8%）290（85%）（原始數(shù)據(jù)來源于CDE的官方網(wǎng)站， 經(jīng)作者歸類整理）審評(píng)質(zhì)量堪憂的情況在我們公司具體的品種上也有所反映。毋庸諱言，目前藥品審評(píng)的質(zhì)量也受到了廣大企業(yè)的質(zhì)疑和擔(dān)心。參加過審評(píng)會(huì)議的企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)都有同感，目前相當(dāng)一部分專家，出于種種原因，對(duì)審評(píng)的品種并不熟悉，在會(huì)議上天馬行空，與中心期望他們關(guān)注的主題相去甚遠(yuǎn)。據(jù)筆者所知，這樣的案例在實(shí)際審評(píng)工作中并非個(gè)例。要求在國(guó)內(nèi)完成臨床研究的難度會(huì)更大。兩種藥物均顯示了良好的安全性和耐受性。兩個(gè)品種均為申請(qǐng)進(jìn)口的抗腫瘤藥品，所開發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥都是針對(duì)適用人群較小的晚期腫瘤患者，作為2或3 線治療?？陀^地說，相對(duì)簡(jiǎn)單地行政審批環(huán)節(jié)在政務(wù)公開方面，亟待改進(jìn)的環(huán)節(jié)并不少。在藥審中心已經(jīng)完成技術(shù)審評(píng)并作出結(jié)論后，企業(yè)并不充分了解進(jìn)行最后的行政審核的意義和目的。母庸置疑， 專家意見的公開具名的發(fā)表對(duì)專家意見的發(fā)布和質(zhì)量有著強(qiáng)大的制約力量。 會(huì)議形成的審評(píng)會(huì)議紀(jì)要， 如《擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議會(huì)議紀(jì)要》并不對(duì)企業(yè)公開；僅以審評(píng)意見的形式向企業(yè)報(bào)告審評(píng)結(jié)論。主動(dòng)咨詢會(huì)議對(duì)審評(píng)中涉及的一些臨床實(shí)踐問題向?qū)＜易稍?。上述?huì)議的情況介紹見表4。但是了解這兩個(gè)規(guī)范的具體內(nèi)容對(duì)企業(yè)組織實(shí)施必要的科學(xué)研究，編撰簡(jiǎn)潔易懂的申報(bào)資料起著舉足輕重的作用。非常有意義的是，我們大家都觀察到了藥審中心在審評(píng)公開方面已經(jīng)進(jìn)