【正文】 282）如是官方機(jī)構(gòu)，體制上不可能做到。 109. 除“有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響外，因質(zhì)量原因退貨和召回的產(chǎn)品，應(yīng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時(shí)，應(yīng)同樣處理”。 答：按規(guī)范要求，安瓿需作檢漏試驗(yàn)，在正、負(fù)壓試驗(yàn)操作后，逐支目檢是檢漏試驗(yàn)必要的組成部分。 111. 若對罐內(nèi)壁清潔后的最終清潔水的檢測，TOC、pH、電導(dǎo)率均合格，能否認(rèn)為殘留物限度是在可接受范圍（中藥注射劑）？（FL1）可參見美國注射劑協(xié)會技術(shù)報(bào)告TR291998。 112. 洗衣房（潔凈服的清洗）是否改在潔凈區(qū)內(nèi)？（FL126）更重要的是，你應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行趨勢分析，從大量的數(shù)據(jù)中，來看你的工藝環(huán)境是否處于良好的受控狀態(tài)，這包括沉降碟和其它監(jiān)測數(shù)據(jù)。 答：這個(gè)問題涉及到多區(qū)域的物料轉(zhuǎn)運(yùn)問題，與你生產(chǎn)線的配置情況關(guān)系十分密切。但這些技術(shù)細(xì)節(jié)不可能由GMP來規(guī)定。 答：通常均采取濕熱滅菌，在脈動真空滅菌柜完成。 答：國際上，無論是FDA、歐盟、日本或WHO的GMP中，只提出目標(biāo)，對實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的技術(shù)手段不作規(guī)定。 答：GMP并沒有規(guī)定采用何種方法，目前主要是采用擦拭法。 答：GMP并沒對此規(guī)定，有條件時(shí)建議在線監(jiān)測，但這不是強(qiáng)制要求。 答：為防止工業(yè)蒸汽中胺、肼、醛類對產(chǎn)品的不利影響，國外通常采用純蒸汽加濕。 138. 凍干粉針軋蓋間設(shè)計(jì)為C+A時(shí)，軋蓋間人流通道可以跟C級人流通道公用嗎？(FL1)換言之，應(yīng)作風(fēng)險(xiǎn)評估。 143. 用于塑料瓶氣洗的終端壓縮空氣濾器完整性實(shí)驗(yàn)如何做？怎樣才能有好的辦法檢測到濾芯漏了？（FL142）請注意，氣體過濾器的截留效率比液體過濾器高出10~100倍。 ◇直接與無菌產(chǎn)品接觸（如：無菌灌裝中使用的壓縮空氣）溫濕度要求可在HVAC的用戶需求中闡明，另可加自控的要求，以保證滿足生產(chǎn)工藝的要求。 147. 潔凈區(qū)環(huán)境消毒只用臭氧行嗎？還需要再用一種消毒劑？（FL143）然而，有一些因素影響臭氧消毒的效果，如環(huán)境溫度、濕度、粉塵土、設(shè)備數(shù)量、密封程度、空氣潔凈度、雜物堆放比例等。企業(yè)在實(shí)踐中認(rèn)識到，過多滅菌或用臭氧消毒，潔凈工作服易掉屑/纖維，對環(huán)境反而不利。系統(tǒng)曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個(gè)系統(tǒng)又出現(xiàn)紅銹了…。不同的產(chǎn)品及設(shè)備，風(fēng)險(xiǎn)各不相同，不要簡單地用一種技術(shù)手段去包括所有的操作，換言之，應(yīng)通過驗(yàn)證，用數(shù)據(jù)說話。 161. 2010版GMP—附錄1中第77條款規(guī)定“熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。 答：不同產(chǎn)品的除菌過濾工藝，均應(yīng)通過驗(yàn)證。 （2）2010版GMP對于除菌過濾器使用次數(shù)是否有規(guī)定？隧道式滅菌器是由D級進(jìn)B級的，這與A和B之間的所謂穿越不能相提并論的。 157. 如何實(shí)現(xiàn)附錄1要求的“應(yīng)有空調(diào)機(jī)組送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)”？高效過濾器必須安裝壓差報(bào)警系統(tǒng)來確定更換周期嗎？（FL1）我國規(guī)范引用了國際標(biāo)準(zhǔn)，沒對可最終滅菌小容量注射劑設(shè)置持續(xù)監(jiān)測的要求。 156. C級背景下A級（過度殺滅最終滅菌小容量注射劑）是否需要塵埃粒子在線持續(xù)監(jiān)測？（FL1） 流通蒸汽滅菌是WHO及我國規(guī)范提到的補(bǔ)充滅菌手段，即使在強(qiáng)化工藝處理的前提下（按無菌生產(chǎn)要求），也不應(yīng)取消。 答：除菌過濾后，當(dāng)然檢不到微生物了，因此，生物負(fù)荷的樣品是在除菌過濾前取的，不加活性炭的工藝可直接取配制好的藥液。現(xiàn)企業(yè)存在的普遍性問題是人員的口罩用不透氣的潔凈服材料做成，有的還與頭罩連一起，以反復(fù)使用，節(jié)約費(fèi)用。 154. 無菌工作服樣式及相關(guān)的更衣程序，有沒有更適合中國國情和現(xiàn)狀的，操作簡單、實(shí)用性強(qiáng)的？（FL124） 傳遞窗級別設(shè)置的原則，可參見 規(guī)范附錄1 第三十條 …更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。吹淋傳遞窗的設(shè)置通常采用單向流的方式，因此有送風(fēng)速度的要求，由于傳遞窗內(nèi)沒有實(shí)際生產(chǎn)操作，理論上應(yīng)在靜態(tài)條件下達(dá)到所進(jìn)入級別的要求，基本是一個(gè)設(shè)計(jì)要求，因?yàn)樗容^小，除風(fēng)速外，靜態(tài)的其它指標(biāo)很難測試。 152. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個(gè)返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ5FL29) 151. 滅菌器（使用山東新華的設(shè)備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(TZ5FL29) 也可根據(jù)問題的嚴(yán)重程度采用磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來處理?！?紅銹是行業(yè)中的一種普遍現(xiàn)象。 答：C級區(qū)中有A級送風(fēng)，這是局部保護(hù)的概念，A級送風(fēng)有靜態(tài)微粒測試的要求，但無微生物控制限度標(biāo)準(zhǔn)。 防止再次污染有多種連接方式，如有需要，可與Millipore、Pall等公司洽談。換言之，我國規(guī)范并沒有規(guī)定生產(chǎn)前必須做完整性檢查。答：我國規(guī)范無菌藥品附錄第十條（九）有原則要求：應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 146. 潔凈室溫濕度無特殊要求，對于大輸液車間來說，有何好的建議和方法來審評及控制溫濕度？有何好的評估手段及控制方法以符合GMP要求？（FL110（九） ◇降低微生物負(fù)荷(微生物污染水平)（如：HVAC中的HEPA=高效過濾器） 答：這是一個(gè)比較現(xiàn)實(shí)的問題，清洗的目的是什么，要解決什么問題？因?yàn)榍逑春螅A罐及管路等會有部分積水，除非你用壓縮空氣或氮去吹干，否則會影響下批初始產(chǎn)品的濃度，清洗需要操作時(shí)間，也會造成浪費(fèi)。 答：無菌操作區(qū)及其輔助區(qū)的設(shè)計(jì)有多種形式，要根據(jù)具體情況分析它的合理性。 答：ISPE HVAC指南認(rèn)為，自凈時(shí)間比換氣次數(shù)更能說明HVAC的凈化能力，所謂自凈時(shí)間，ISPE HVAC2009 P253頁對此有計(jì)算公式。 137. 自凈時(shí)間測試。…可流通蒸汽滅菌的小容量注射劑，由于空氣中出現(xiàn)孢子的概率較低，且其耐熱性一般比藥典提議的生物指示劑要低得多，因此，這類產(chǎn)品無菌保證水平通常會高于單純的無菌生產(chǎn)產(chǎn)品的水平，其監(jiān)控要求，應(yīng)由國家局解釋。過濾器的完整性是除菌工作的前提條件，當(dāng)然還可以采用過濾器說明書規(guī)定的其他方法證明過濾器的完整性。 124. 非最終滅菌產(chǎn)品的生物負(fù)荷受控時(shí)，是否可不做起泡點(diǎn)試驗(yàn)？（FL175）這樣的技術(shù)性問題，不是由GMP來規(guī)定，GMP只規(guī)定要求，卻不規(guī)定實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的技術(shù)手段。沉降菌只是監(jiān)測工藝過程中環(huán)境是否受控的手段之一。 ◇做煙霧試驗(yàn)，…證明對瓶子的有效保護(hù)，是背景環(huán)境空氣不干擾的保護(hù)區(qū)探頭應(yīng)位于過濾空氣的保護(hù)點(diǎn)上方。 ◇靜態(tài)要求：軋蓋機(jī)送風(fēng)，軋蓋機(jī)運(yùn)行/不傳輸小瓶和鋁蓋，且無操作人員操作條件下測試；在無菌操作的B+A中的A，稱A級，我國規(guī)范有明確的要求。 114. 在潔凈區(qū)中，B+A，C+A，D+A，這三個(gè)級別中的A級有何區(qū)別，均檢測或控制哪些項(xiàng)目？（FL1） 答：準(zhǔn)確地說，B級區(qū)到D級區(qū)間不是緩沖，而是氣鎖，B級區(qū)到D級區(qū)或C級區(qū)，器具退出只設(shè)一個(gè)氣鎖。 （1）將工藝驗(yàn)證作為一定配制量范圍內(nèi)的驗(yàn)證是合理的。我們不需要將小試及中試去做單獨(dú)的工藝規(guī)程，因?yàn)樾≡嚭椭性嚨牟淮_定因素很多，根本不現(xiàn)實(shí)，也不必要，歐美也沒有這種要求（他們要求的詳細(xì)的總結(jié)材料）。 （2）車間在日常生產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)的配制量只要在這范圍內(nèi)，可否不用再次進(jìn)行工藝驗(yàn)證？（比如只進(jìn)行最大量和最小量驗(yàn)證） 答：這要根據(jù)設(shè)備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。 有人認(rèn)為：制劑企業(yè)所用的原輔料也應(yīng)每年進(jìn)行持續(xù)性穩(wěn)定性考察。在投入正常生產(chǎn)運(yùn)行后，沒有必要對原輔料作穩(wěn)定性考察。 答：可根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況來定，我國規(guī)范通則第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。 可以凍干產(chǎn)品為例來說明，產(chǎn)品要求避光、低溫，實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，藥液是在常溫下配制的，經(jīng)除菌過濾以后，即進(jìn)入冷凍干燥階段，溫度低時(shí)，可達(dá)零下50℃，此后溫度稍升高，在高真空下一次干燥，再進(jìn)入二次干燥階段，溫度基本是常溫了。況且，儲存條件要經(jīng)過加速及常規(guī)儲存條件的考察，才能最終確定。 95. 產(chǎn)品說明書中規(guī)定了儲存條件，如避光、低溫（如28℃以下儲存）等，是否要求其生產(chǎn)條件也應(yīng)當(dāng)與這個(gè)要求保持一致？（TZ42） 答：不同情況下，可接受標(biāo)準(zhǔn)不同，不可能詳細(xì)闡述。 69. 潔凈區(qū)C級換氣次數(shù)達(dá)不到效果，這樣是否可以增加風(fēng)機(jī)達(dá)到效果，還是重新改造好？（TZ48）如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風(fēng)是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風(fēng)險(xiǎn)在哪里？陽性接種如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。 68. 無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣是否可以？（TZ48） 答：風(fēng)險(xiǎn)管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個(gè)問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達(dá)到密封要求？安裝的價(jià)值何在？那就可得到一個(gè)結(jié)論，不需要安裝單向閥。 67. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時(shí)，水封處水反壓造成影響。 答：按標(biāo)簽注明的常規(guī)留樣條件進(jìn)行。 答：由于玻瓶的生產(chǎn)實(shí)際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定（查AQL的水平和實(shí)際測試數(shù)據(jù)），經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估后取混合樣。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計(jì)劃，包括項(xiàng)目、取樣點(diǎn)、頻率、警戒限度和糾偏限度等。 59. URS在認(rèn)證中是否一定要，沒有做URS的需要補(bǔ)充？（TZ3）物料平衡中最關(guān)鍵是標(biāo)簽的簡稱，而不是無標(biāo)識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實(shí)際意義。 58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達(dá)到100%（因計(jì)數(shù)器與供應(yīng)物料的計(jì)數(shù)難免有偏差）？（TZ18215）具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。 答：企業(yè)只需要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。 56. 是否所有設(shè)備都要做DQ，包括標(biāo)準(zhǔn)的核心生產(chǎn)設(shè)備？如果需要，請問至少要求設(shè)備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機(jī)密的文件?，F(xiàn)一般企業(yè)采用的簡單閘板，效果并不理想。 55. 有沒有好的防止昆蟲、小動物進(jìn)入廠房的設(shè)施？(TZ43)沒有強(qiáng)求安裝流量計(jì)/流速計(jì)。54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計(jì)（或流速計(jì)）的必要性？是否必須安裝？(TZ99) 44. 具有CIP、SIP功能，處于C級區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對應(yīng)的區(qū)域包括C級區(qū)和D級區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(TZ5FL29)注意，對無SIP的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為容易實(shí)現(xiàn)的。 答：新版無這類技術(shù)性要求。如316L幾天就出了銹斑，那就是假貨了。又如，美國人認(rèn)可一個(gè)托盤的物品，可視作一個(gè)包裝處理。 22. “維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。 答：通常指微生物生物指標(biāo)，通過不同時(shí)間取樣，檢查微生物生長的情況，應(yīng)控制在相應(yīng)潔凈區(qū)關(guān)鍵表面的允許限度。答：如HVAC系統(tǒng)設(shè)自動化變頻控制，經(jīng)驗(yàn)證后可采取這種方式。 20. 晚上生產(chǎn)結(jié)束后，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過變頻調(diào)節(jié), 系統(tǒng)維持適當(dāng)壓差梯度，請問A級形式的FFU是否可關(guān)閉？（ TZ48）答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。 17. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個(gè)返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ5FL29) 答：這是新版GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。 車間運(yùn)行一年后，須對高效過濾器作檢漏測試（檢漏結(jié)果及措施應(yīng)有記錄），將測試結(jié)果以及所有環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果進(jìn)行年度趨勢分析，寫成回顧性驗(yàn)證的報(bào)告，必要時(shí)，對環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整。日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃則需根據(jù)工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果來定，其中微生物測試，可參見國標(biāo)GB/T 16292~16294 2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》。我們需要通過學(xué)習(xí)，加深對我國規(guī)范中風(fēng)險(xiǎn)管理理念的理解。 9. 藥廠所有的生產(chǎn)檢驗(yàn)用設(shè)備，是否都需要做風(fēng)險(xiǎn)分析，如果在風(fēng)險(xiǎn)分析與驗(yàn)證（確認(rèn)）之間建立關(guān)聯(lián)？（TZ14）蒸汽滅菌及SAM（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。 3. 凍干機(jī)未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對接凍干機(jī)滅菌而達(dá)到新版GMP的要求？（TZ311）延長或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護(hù)狀況而定。新版GMP實(shí)施中技術(shù)性問題答疑500題1. 除GMP中規(guī)定的定期再驗(yàn)證外，其余驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期是否由企業(yè)結(jié)合實(shí)際情況而定？如檢查方法的再驗(yàn)證？（TZ38） 答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實(shí)際情況決定。 答：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達(dá)到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應(yīng)是可以認(rèn)可的。許多試驗(yàn)是用模擬品來做的，因?yàn)镻Q已證實(shí)了溫度場的分布，證明了設(shè)備的可靠性能，每個(gè)品種，每個(gè)規(guī)格都單獨(dú)做三批驗(yàn)證是沒有必要的。 答：請注意對上一問題的答復(fù)。但進(jìn)入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時(shí)，則需按無菌藥品附錄要求測試浮游菌、沉降菌等指標(biāo)，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計(jì)劃奠定基礎(chǔ)，這就是廠