【正文】 證，需要進(jìn)行至少三批工藝驗(yàn)證，在確保設(shè)備性能、工藝、原輔料等不變的情況下，允許每批生產(chǎn)結(jié)束后，按工藝驗(yàn)證方案要求，整理好該批資料，如符合要求，放行該批次產(chǎn)品，直至累積三個(gè)批次后完成再驗(yàn)證報(bào)告。 同步再驗(yàn)證系指在正常工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，允許產(chǎn)品逐批放行。 經(jīng)同步驗(yàn)證放行的產(chǎn)品應(yīng)有完整可靠的追蹤監(jiān)督系統(tǒng)，以便客戶反饋信息和發(fā)生問題時(shí)的產(chǎn)品召回。新版GMP明確指出：工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件的審核和批準(zhǔn)是生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人的共同職責(zé)。 企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制、產(chǎn)品工藝階段劃分的不同來設(shè)置內(nèi)控質(zhì)量點(diǎn)，編制中間產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和待包裝產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 企業(yè)可以按照客戶需求制訂不同標(biāo)準(zhǔn)（客戶標(biāo)準(zhǔn)），但不得低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。 1批記錄為便于追溯和核對(duì)，一般都采用連續(xù)頁(yè)碼編號(hào)，保證批生產(chǎn)記錄的完整性。首先著重強(qiáng)調(diào)的是：操作過程中的偏差和應(yīng)急處理要第一時(shí)間記錄在批記錄，這是偏差調(diào)查的第一手資料。其中對(duì)“廠房和設(shè)備”進(jìn)行編號(hào)的目的是識(shí)別建筑與設(shè)備的安裝位置，方便設(shè)備、工藝及生產(chǎn)管理。注意合理計(jì)算、控制批平衡。不可避免時(shí)，同一品種、同一規(guī)格產(chǎn)品的不同生產(chǎn)工序在同一操作間內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)，應(yīng)進(jìn)行必要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，針對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行必要的控制，防止不同工序間的交叉污染和混淆。 前者講清場(chǎng)的原則要求，主要是對(duì)生產(chǎn)后的清場(chǎng)與生產(chǎn)前的清場(chǎng)確認(rèn)的要求。1我國(guó)GMP對(duì)“清場(chǎng)的不同要求”： 在生產(chǎn)后清場(chǎng)的目的是：避免上批物料的遺留，避免微生物的滋生或產(chǎn)品的降解，以防止對(duì)生產(chǎn)環(huán)境及下一次生產(chǎn)產(chǎn)品的污染。采用國(guó)標(biāo)GBT162922010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室懸浮粒子檢測(cè)方法。取樣、分樣后的剩余樣品不能重新放入包裝中，因?yàn)楹茈y確保物料不受取樣、分析過程的影響。1一般使用法定來源的檢驗(yàn)方法前需做檢驗(yàn)方法確認(rèn)。對(duì)于藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目多于藥典規(guī)定的或質(zhì)量指標(biāo)高于藥典要求的，在執(zhí)行藥典的基礎(chǔ)上，應(yīng)同時(shí)執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)項(xiàng)目和指標(biāo)。 個(gè)人認(rèn)為：藥品放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該還是藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是糾偏限度，而企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是警戒限度。 “連續(xù)化生產(chǎn)”有別于目前制藥行業(yè)傳統(tǒng)的 “階段性（批量）生產(chǎn)”。實(shí)驗(yàn)室偏差應(yīng)由實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)人員進(jìn)行調(diào)查。 另外，糾正和預(yù)防是兩項(xiàng)工作。因?yàn)槠涑善吩跈z驗(yàn)合格放行后，某些檢驗(yàn)項(xiàng)目（如可見異物檢查、無(wú)菌檢查、熱原等）在不破壞包裝完整性的情況下就不會(huì)再發(fā)生變化。3持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)符合《中國(guó)藥典》規(guī)定的條件。注：《中國(guó)藥典》 附錄XIX Q 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則3質(zhì)量控制試驗(yàn)中指出，“除另有規(guī)定外，在實(shí)驗(yàn)室中，若采用已驗(yàn)證的配制和滅菌程序制備培養(yǎng)基且過程受控，那么同一批脫水培養(yǎng)基的適用性檢查試驗(yàn)可只進(jìn)行一次。這里，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的試劑、試液、對(duì)照品進(jìn)行質(zhì)量檢查的方法有：目檢、鑒別、空白試驗(yàn)等，不一定需要含量檢查。 專屬性有以下含義： 鑒別：確證被分析物符合其特性。 據(jù)新版GMP第229條規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身管理、職責(zé)規(guī)定、管理流程設(shè)計(jì)來制定物料放行控制方法，可以采用檢驗(yàn)合格后直接釋放、ERP系統(tǒng)狀態(tài)控制釋放、QA審核放行等多種物料釋放模式。50、每個(gè)品種規(guī)格每年都需考察一批次。 產(chǎn)品持續(xù)性穩(wěn)定考察條件的濕、濕度有嚴(yán)格的范圍規(guī)定，產(chǎn)品注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件是一個(gè)比較寬泛的范圍。物料初檢記錄的QA簽字不能算物料放行的簽字，因?yàn)槌躜?yàn)當(dāng)時(shí)，本企業(yè)的檢驗(yàn)還沒有完成，不可能做出結(jié)論。 專屬性是指可能存在的組分（如雜質(zhì)、降解物、基礎(chǔ)等）時(shí)，對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè)定的能力。4對(duì)于沒有標(biāo)識(shí)有效期的試劑（無(wú)機(jī)試劑和有機(jī)試劑），企業(yè)應(yīng)根據(jù)試劑保管、使用的經(jīng)驗(yàn)確定貯存期，對(duì)于性質(zhì)穩(wěn)定的試劑一般效期不應(yīng)長(zhǎng)于5年，對(duì)于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的試劑應(yīng)相應(yīng)縮短。3新版GMP第226條（五）的“配制的培養(yǎng)基適用性檢查”應(yīng)按《中國(guó)藥典》 “附錄XIX Q 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則3質(zhì)量控制試驗(yàn)”中的規(guī)定執(zhí)行。3原料藥企業(yè)需要定期目檢觀察所生產(chǎn)的每個(gè)原料藥批次。為了有利于追溯和調(diào)查，建議選取較長(zhǎng)的保存期限。 ⑶如果是物料本身帶來的偏差，調(diào)查時(shí)分為兩種情況：① 進(jìn)廠檢驗(yàn)產(chǎn)生偏差，首先應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查接收、暫存過程是否存在偏差，如無(wú)偏差應(yīng)由物料供應(yīng)商管理部門通知物料生產(chǎn)商調(diào)查其生產(chǎn)、儲(chǔ)存過程有無(wú)偏差，同時(shí)調(diào)查運(yùn)輸過程是否有偏差；②如果進(jìn)廠檢驗(yàn)合格，在使用或儲(chǔ)存過程出現(xiàn)偏差，應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查存儲(chǔ)條件以及稱量過程是否有偏差。2實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查一般分為實(shí)驗(yàn)室偏差和非實(shí)驗(yàn)室偏差兩類。2原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀項(xiàng)有溶解度的描述，企業(yè)就必須進(jìn)行檢查，因?yàn)檫@直接影響到制劑的 “起效”。形式檢驗(yàn)的目的是：監(jiān)控生產(chǎn)商持續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，同時(shí)確保在發(fā)生變化時(shí)產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。 1檢驗(yàn)方法確認(rèn)可理解為簡(jiǎn)要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。微生物檢測(cè)取樣可以在內(nèi)包完成后進(jìn)行；含量檢測(cè)取樣可以在成型（如壓片包衣）后進(jìn)行。留樣一般與檢驗(yàn)用樣同時(shí)取樣，分為檢樣和留樣兩部分。對(duì)于已完成初級(jí)包裝的產(chǎn)品進(jìn)行非破壞性試驗(yàn)的，在確認(rèn)無(wú)混淆或污染風(fēng)險(xiǎn)、質(zhì)量合格后可以放回生產(chǎn)線。不必把所有的模具和沖頭都拆下來清潔，只對(duì)設(shè)備外表進(jìn)行清潔，對(duì)環(huán)境進(jìn)行清場(chǎng)。還有一類也應(yīng)包括其中，就是“高環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的原輔料和產(chǎn)品”，可參考《危險(xiǎn)化學(xué)品名錄》進(jìn)行判斷。對(duì)于口服制劑，交叉污染是藥品生產(chǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于同一操作間多臺(tái)熱風(fēng)循環(huán)干燥機(jī)同時(shí)進(jìn)行多品種生產(chǎn)，因熱風(fēng)循環(huán)干燥箱難以做到密閉生產(chǎn)，有交叉當(dāng)污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以在同一天、不同時(shí)間段，不得對(duì)不同產(chǎn)品分別上料和收料生產(chǎn)。遇到此類情況，按制劑標(biāo)準(zhǔn)限度的上限投料是符合規(guī)定的，也可經(jīng)過驗(yàn)證，并符合注冊(cè)要求。也可以編制不同的批號(hào)?！鞍b規(guī)格”在說明書中的項(xiàng)目是“包裝”，在新版GMP第180條中表述為“包裝形式”。 1與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)介質(zhì)需要在工藝規(guī)程中作出規(guī)定，但不必寫入工藝規(guī)程中的物料清單。所有改變均應(yīng)納入變更管理體系，確保產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)的順利進(jìn)行。 所制定的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)一定要與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍結(jié)合起來加以考慮，并通過驗(yàn)證證明其確實(shí)能夠達(dá)到質(zhì)量控制的目的。其制訂內(nèi)容必須明確：應(yīng)當(dāng)能保證所有相關(guān)人員都能確切了解某項(xiàng)工作（或活動(dòng)）的目標(biāo)、采取的方法和手段，以及衡量目標(biāo)是否實(shí)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，即何時(shí)、何地及如何完成各自的職責(zé)，最終達(dá)到了什么樣的結(jié)果。 1工藝驗(yàn)證有前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證之分。 1多產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，對(duì)于相似生產(chǎn)工藝、相似產(chǎn)品、相同清潔方法的驗(yàn)證可采用選擇標(biāo)記化合物法（就是在多個(gè)共線產(chǎn)品中依據(jù)其活性成份毒性、溶解度、清洗特性等選擇一個(gè)產(chǎn)品，以代表對(duì)清潔方法的最大挑戰(zhàn)）在清潔驗(yàn)證過程中采用矩陣的方法，選擇標(biāo)記化合物相對(duì)應(yīng)最嚴(yán)格的限度作為清潔驗(yàn)證的限度以滿足日后的無(wú)序生產(chǎn)。相關(guān)驗(yàn)證工作內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：溶液微生物負(fù)荷確認(rèn)、過濾器滅菌過程確認(rèn)、過濾器反復(fù)使用后的相容性實(shí)驗(yàn)（包括產(chǎn)品及清洗劑）、析出物、截留性能、清潔驗(yàn)證等。 1國(guó)內(nèi)藥企用于除菌過濾的濾芯大多重復(fù)使用。其中工藝中哪些項(xiàng)目變更需要上報(bào)批準(zhǔn)，詳細(xì)參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)。對(duì)于設(shè)備可以采用風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行系統(tǒng)影響評(píng)估；對(duì)于系統(tǒng)或工藝可以采用FMFA（失敗模式與影響分析）和CPP（關(guān)鍵工藝參數(shù)/步驟）等工具。即對(duì)驗(yàn)證必要性的評(píng)估，也就是新版GMP第138條指出的“確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定”。2合格尾料可以按回收處理，有效期應(yīng)按參與回收的最早的批次確定。 1稱量雙重復(fù)核可以采用多種方式，在確保量器的準(zhǔn)確性的前提下也可采取一人稱量的同時(shí)另一人同步復(fù)核的方式，復(fù)核人對(duì)量器的使用、讀數(shù)、稱量過程實(shí)時(shí)復(fù)核。 1企業(yè)需要保證在發(fā)放前每件包裝均有合格標(biāo)識(shí)。 對(duì)于采用電腦管理（ERP/SAP）物料的，計(jì)算機(jī)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，應(yīng)證實(shí)軟件的準(zhǔn)確性、完整性、可靠性、安全性以及可追溯性。即原輔料內(nèi)包材在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)附上定點(diǎn)供應(yīng)商印刷包裝物的實(shí)樣或樣稿。70℃以上循環(huán)只是手段之一，不能保證其他環(huán)節(jié)，不能替代驗(yàn)證。其他設(shè)備是通過系統(tǒng)適用性檢查每次使用狀態(tài)，如HPLC、氣相色譜儀、水分滴定儀等。 物品應(yīng)該在清洗后干燥，干燥后再存放，以防微生物滋生以及水或溶劑對(duì)物品的腐蝕、氧化。2非無(wú)菌藥品的物料可以用取樣車取樣，但應(yīng)有單獨(dú)的房間，以利于防止污染和交叉污染。2新版GMP第55條中所提及的“目視操作區(qū)域”是指用眼睛觀察的操作區(qū)域?；钚蕴糠Q量與普通物料稱量可以都在層流下操作，但考慮到活性炭難以清潔，建議單獨(dú)設(shè)置活性炭稱量臺(tái)。 1在進(jìn)行潔凈廠房潔凈級(jí)別檢測(cè)時(shí)，要檢測(cè)溫度、濕度、換氣次數(shù)、送風(fēng)量等環(huán)境參數(shù)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是ISO14644。對(duì)于產(chǎn)塵房間具體的壓差數(shù)值在防塵擴(kuò)散的前提下至少5Pa（雖然新版GMP上寫的是“保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取保?。?duì)于無(wú)菌產(chǎn)品：⑴首先要有值班風(fēng)機(jī)；⑵壓力能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域保持相對(duì)正壓；⑶除了保證設(shè)備運(yùn)行以外還要保證它的值班狀態(tài)；⑷溫、濕度要保持；⑸經(jīng)過驗(yàn)證證實(shí)符合生產(chǎn)要求；⑹確認(rèn)自凈時(shí)間。驗(yàn)證時(shí)可針對(duì)不同品種API（藥物活性成份）的活性和清洗難易程度評(píng)估驗(yàn)證品種，通過對(duì)設(shè)備結(jié)構(gòu)評(píng)估的結(jié)果確定驗(yàn)證點(diǎn)。換氣次數(shù)確定源于：抵消熱能、