【正文】 nfectious Diseases 2022。 ?次要特征： ?⑴肺部感染的癥狀和體征； ?(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影； ?(3)持續(xù)發(fā)熱 96h，經(jīng)積極的抗菌治療無(wú)效。 血液標(biāo)本真菌抗體測(cè)定作為疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷。包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者。 （ 4） 延遲治療可明顯增加死亡率 。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對(duì)性的治療，也可適當(dāng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來(lái)調(diào)整給藥。在腎功能顯著下降的情況下應(yīng)予以減量、并應(yīng)避免與其它腎毒性藥物合用。 ?念珠菌病的預(yù)防： 50?400 mg/d，療程不宜超過(guò)3周。 器官移植，粒細(xì)胞減少：預(yù)防使用， 50150mg/day。 仍然為預(yù)防和治療念珠菌感染的一線(xiàn)用藥 。輸注時(shí)間不得少于 1小時(shí)；后序貫使用口服液， 200mg每天 2次。 氟胞嘧啶 ①適應(yīng)證：很少單一用藥，一般聯(lián)合兩性霉素 B 應(yīng)用于全身念珠菌病，隱球菌病。 伏立康唑 三唑類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對(duì)接合菌 (毛霉、根霉 )無(wú)活性。 ?目前已進(jìn)入臨床研究的有 3種 ?科賽斯（卡泊芬凈）： 2022年上市（ MSD） ?米卡芬凈（ Micafungin）： 2022年 3月上市（藤澤） ?阿尼芬凈（ Anidulafungin）： 2022年 12月上市（ Lilly） 新型抗真菌藥物－棘白霉素 卡泊芬凈 作用機(jī)制 ?卡泊芬凈特異性抑制 β(13)D葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性 ?改變真菌細(xì)胞壁的通透性，滲透壓消失，細(xì)胞溶解 ?人類(lèi)細(xì)胞中無(wú) β(13)D葡聚糖合成，故無(wú)細(xì)胞毒性 新的抗真菌藥物－卡泊芬凈 ?中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療 ?念珠菌血癥的治療。主要的不良反應(yīng)是肝功能異常 ,但發(fā)生率并不高。 ? 主要的不良反應(yīng)是肝功能異常 ,但發(fā)生率并不高。 米卡芬凈 100mg Qd Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2022。 伊曲康唑?qū)Ω文I等器官的功能有一定影響，但腎毒性明顯低于兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽，其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。 血液透析時(shí)抗真菌藥物的應(yīng)用 ? 兩性霉素 B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過(guò)時(shí)不需調(diào)整劑量； ? 氟康唑蛋白結(jié)合率低，每次透析后常規(guī)劑量給藥一次； ? 伊曲康唑的蛋白結(jié)合率 99%，故血液透析時(shí)伊曲康唑給藥劑量不變； ? 伏立康唑主要在肝臟代謝，血液透析和血液濾過(guò)時(shí)不需調(diào)整劑量； ? 卡泊芬凈主要在肝臟代謝，血液濾過(guò)和血液透析時(shí)亦無(wú)需調(diào)整劑量。 腎功能障礙時(shí)藥物的選擇 ? 氟康唑肌酐清除率 50ml/min，不需調(diào)整， 50ml /min劑量減半； ? 伊曲康唑肌酐清除率 30ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥 ，可考慮改為口服用藥，空腹服用可提高生物利用度 ； ? 伏立康唑肌酐清除率 50ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥 ，可考慮改為口服用藥 ； ? 卡泊芬凈主要在肝臟代謝，腎功能障礙患者無(wú)需調(diào)整劑量 兩性霉素 B ?推薦意見(jiàn) 9：延長(zhǎng)兩性霉素 B脫氧膽酸鹽注射時(shí)間可增加患者對(duì)藥物的耐受性，減少腎毒性。 兩性霉素 B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無(wú)明顯差異。g/ml R ＞ 800 mg/d Hopenthal et al, Diagn Microb Infect Dis, 2022, 48:153160 MIC 藥敏表型 劑量 2022IDSA指南念珠菌病的推薦治療念珠菌血癥 首選治療 備選治療 評(píng)論 念珠菌血癥 (非粒缺 ) (1) 氟康唑 (AI) 800mg (12mg/kg) +400 mg (6 mg/kg) Qd (2) 棘白菌素 * (AI) (1) 兩性霉素 B脂質(zhì)體 (AI) 3–5 mg/kg Qd (2) 兩性霉素 B (AI) –1 mg/kg Qd (3) 伏立康唑 (AI) 400 mg (6 mg/kg) X 2 +200 mg (3 mg/kg) Bid (1) 近期使用過(guò)唑類(lèi)藥物的中重度患者推薦選棘白菌素 (2)棘白菌素初始治療的患者 ,如癥狀穩(wěn)定且對(duì)氟康唑敏感建議轉(zhuǎn)換為氟康唑治療 (3)盡可能拔去所有靜脈內(nèi)導(dǎo)管 (4)療程：至初次血培養(yǎng)陰性且相關(guān)癥狀體征消失后 14天 念珠菌血癥 (粒缺 ) (1) 棘白菌素 (AII) (2) 兩性霉素 B脂質(zhì)體 (AII) 3–5 mg/kg Qd (1) 氟康唑 (BIII) 800mg (12mg/kg) +400 mg (6 mg/kg) Qd (2) 伏立康唑 (BIII) 400 mg (6 mg/kg) X 2 +200 mg (3 mg/kg) Bid (1)多數(shù)患者推薦棘白菌素或兩性霉素 B脂質(zhì)體 (2)氟康唑推薦用于近期未使用過(guò)唑類(lèi)藥物且病情較輕的患者 (3)當(dāng)需要覆蓋霉菌時(shí) ,推薦使用伏立康唑 (4)可考慮拔去靜脈內(nèi)導(dǎo)管 (5)療程： 至初次血培養(yǎng)陰性、相關(guān)癥狀體征消失且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后 14天 *棘白菌素成人治療劑量 : 阿尼芬凈 200mg+100mg Qd。 米卡芬凈 ? 是一類(lèi)新型水溶性棘白菌素類(lèi)脂肽 ,目前主要用于念珠菌屬和曲霉菌屬所致的深部真菌感染。 ? 目前主要用于念珠菌屬和曲霉菌屬所致的深部真菌感染。 ④注意事項(xiàng)：中度至重度腎功能不全患者慎重經(jīng)靜脈給藥 伏立康唑 幾乎所有的念珠菌敏感 Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2022。 ?維持劑量：靜脈給予 4mg/kg，每 12 h 1次。 ?藥物廣泛分布于各器官組織，腦脊液濃度可達(dá)血液濃度的 50％ ?100％。經(jīng)肝 P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。 對(duì)白念無(wú)耐藥發(fā)展趨勢(shì) ， 甚至有一定程度降低 。 系統(tǒng)性念珠菌病： 400mg/day 嚴(yán)重者： 800mg/day 隱球菌性腦膜炎：開(kāi)始 800mg/day，后 400mg/day。 氟康唑 三唑類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬（主要為白念珠菌，對(duì)光滑念珠菌的活性逐步降低，對(duì)克柔念珠菌幾乎無(wú)活性）和隱球菌屬，對(duì)曲霉感染無(wú)效。血漿結(jié)合率高，可通過(guò)胎盤(pán)屏障 ,血漿半衰期為24 小時(shí) ,腎臟清除很慢。（ C級(jí)） ICU侵襲性真菌感染預(yù)治療 ?對(duì)有高危因素的患者 ,應(yīng)開(kāi)展連續(xù)監(jiān)測(cè) ,包括每周兩次胸部攝片 ,CT掃描 ,真菌培養(yǎng)及真菌抗原監(jiān)測(cè) ,如發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果 ,立即開(kāi)始抗真菌治療 ,即搶先治療 . ?其意義在于盡可能降低不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療所致的不必要的抗真菌藥物使用 ,降低真菌耐藥及醫(yī)療花費(fèi)增加的可能性 . ?搶先治療有賴(lài)于臨床醫(yī)生的警覺(jué)性及實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的進(jìn)步 . ICU侵襲性真菌感染預(yù)治療 針對(duì)的是確診 IFI 的患者 。 （ 2） 定殖還是侵襲性感染很難區(qū)別 。 (E級(jí) ) 推薦意見(jiàn) 2：預(yù)防侵襲性真菌感染需要加強(qiáng)對(duì) ICU 環(huán)境的監(jiān)控。 臨床特征 ④ 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀或體征（如：精神異常、癲癇、偏癱、腦膜刺激征等）；腦脊液檢查示生化或細(xì)胞數(shù)異常，而未見(jiàn)病原體及惡性細(xì)胞。 較典型的 X線(xiàn)表現(xiàn)： 支氣管肺炎型 —— X線(xiàn)特點(diǎn)：密度高、界限相對(duì)清、沿支氣管分布 肺炎型 —— X線(xiàn)特點(diǎn)：密度高、界限相對(duì)清、支氣管充氣征陽(yáng)性、 以胸膜為基底 念珠菌?。ㄩ_(kāi)胸活檢證實(shí)） 新近出現(xiàn)的邊界清楚的結(jié)節(jié)病灶（無(wú) Halo sign） 小結(jié)節(jié)型 —— X線(xiàn)特點(diǎn)：多發(fā)、靠外下、界清 間質(zhì)型 粟粒型 胸膜炎型 —— 念珠菌感染的其他臨床表現(xiàn) ?各種抗菌治療無(wú)效的發(fā)熱或再次發(fā)熱 ?病原體不明的發(fā)熱 ?粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱 ?鵝口瘡 , 食道炎 , 陰道炎 (危重病人 ) ?非典型的肺部侵潤(rùn) ?原因不明的肝功能障礙 ?不明原因的精神或神志障礙 ?眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎 ?干咳、血痰 ?發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛 ‘Halo sign ‘月暈征’ ’ （占 %） Herbrecht, Denning et al, NEJM 2022。 ?可引起菌血癥和遠(yuǎn)處感染的病理生理改變。 b、心臟移植伴有下列危險(xiǎn)因素： 再次手術(shù)、 CMV 感染、移植后需要透析、病區(qū)在 2 個(gè)月內(nèi)曾有其他患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。 ? 擬診 IFI 至少符合 1項(xiàng)危險(xiǎn) (宿主 )因素，具備 1項(xiàng)微生物學(xué)檢查的陽(yáng)性結(jié)果，或者具有可能感染部位的 1項(xiàng)主要或 2項(xiàng)次要臨床特征。 ? 卡氏肺孢子菌的分類(lèi)學(xué)地位，迄今仍有爭(zhēng)議 ,卡氏肺孢子菌與真菌有 60%的相似性 , 而與原蟲(chóng)有20%的相似性 ICU侵襲性真菌感染病原菌 ） ? 侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá) 30%～ 60% ? 念珠菌血癥的粗病死率甚至高達(dá) 40%～ 75% ? 其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念珠菌等其它念珠菌。 曲霉孢子約 2～ 5μm 大小，易在空氣中懸浮 ， 吸入孢子后可引起曲霉病，肺和鼻竇最易受累 ICU侵襲性真菌感染病原菌 致病性隱球菌 ? 新生隱球菌是最常見(jiàn)的致病菌，它包括兩個(gè)變種，即新生隱球菌新生變種和格特變種； ? 健康人對(duì)該 隱球菌 有免疫力 ,當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時(shí)，病原菌易侵入人體致病 ； ? 隱球菌 最常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可引起嚴(yán)重的肺部病變，其主要感染途徑為呼吸道 ； ? 隱球菌病好發(fā)于艾滋?。?AIDS）、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ SLE）、器官移植等患者。 外源性：致病性強(qiáng)，常引起慢性肉芽腫樣炎癥、潰瘍和壞死。 （ 5）發(fā)酵葡萄糖麥芽糖產(chǎn)酸不產(chǎn)氣，不發(fā)酵乳糖。 （ 2）菌落特征：類(lèi)酵母型 （圖示） （ 3）玉米 粉培養(yǎng)基： 厚膜孢子 （圖示） （ 4）血清： 37℃1 3小時(shí)形成芽管 （圖示） 注： 假菌絲和厚膜孢子 有助于鑒定。 主要致病性真菌 淺部感染真菌 一、表面感染真菌 :秕糠馬拉癬菌 (Malassezia furfur) 汗斑 二、皮膚癬真菌 : 毛癬菌 (Trichophyton) 表皮癬菌 (Epidermophyton) 小孢子癬菌 (Microsporum) 表 221 癬菌的種類(lèi)及侵犯部位 屬名 侵犯部位 皮膚 指甲 毛皮 毛癬菌屬 （ Trichophyfon） 表皮癬菌屬 （ Epidermophyfon 小孢子癬菌屬 Microsporum） + + + + + + + 深部感染真菌 一、新生隱球菌 （一）生物學(xué)特性 ：球形， 有肥厚的莢膜 （圖示）。 真菌（ Fungus） 真菌 細(xì)菌 細(xì)胞 真核細(xì)胞 原核細(xì)胞 細(xì)胞核 有 ， 還有核仁 、 核膜 擬核 ， 無(wú)核仁 、核膜 細(xì)胞器 有 只有核糖體 細(xì)胞壁 無(wú)肽聚糖 ， 由多糖 （ 75%）與蛋白質(zhì) （ 25%） 有肽聚糖 對(duì)青霉素或頭孢菌素敏感 不敏感 敏感 細(xì)胞膜 含固醇 不含固醇 大小 ， 復(fù)雜程度 比細(xì)菌大幾倍至幾十倍 ， 結(jié)構(gòu)復(fù)雜 小 ， 簡(jiǎn)單 真菌的生物學(xué)性狀 單細(xì)胞真菌： 圓形或卵圓形 酵母菌 (yeast) 多細(xì)胞真菌： 菌絲和孢子 絲狀菌 交織成團(tuán) 或霉菌 (mold) 二相性 hypha spore 一、形態(tài)與結(jié)構(gòu) 二相性 (dimorphic) 多細(xì)胞真菌 形態(tài) spore hypha hypha 有隔菌絲 多數(shù)致病性真菌 無(wú)隔菌絲 營(yíng)養(yǎng)菌絲 氣生菌絲